替格瑞洛對不穩定性心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療后炎癥因子的影響

楊威，王婷，路勤，劉桂芳

?

替格瑞洛對不穩定性心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療后炎癥因子的影響

楊威，王婷，路勤，劉桂芳

摘要

關鍵詞心絞痛,不穩定型；血管成形術；炎癥趨化因子類；血小板聚集抑制劑

作者單位：450003 河南省鄭州市，黃河中心醫院 心血管內科

Impact of Ticagrelor on Inflammatory Factors in Patients With Unstable Angina Pectoris After Percutaneous Coronary Intervention

YANG Wei, WANG Ting, LU Qin, LIU Gui-fang.
Department of Cardiology, Third Ward, Yellow River Central Hospital, Zhengzhou (450003), Henan, China
Corresponding Author: YANG Wei, Email: yangweizz@163.com

Abstract

Objective: To study the impact of ticagrelor on inflammatory factors in patients with unstable angina pectoris (UAP) after percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: Based on conventional medication, a total of 100 UAP patients after PCI were randomly divided into 2 groups for anti-platelet therapy: Treatment group, the patients received aspirin + ticagrelor and Control group, the patients received aspirin + clopidogrel. n=50 in each group, all patients were treated for 12 months. Plasma levels of inflammatory factors were examined before treatment and 24h, 7d, 28d after the operation. The patients were followed-up for 12 months for ischemic events, bleeding events and adverse drug reactions.

Results: Before treatment, plasma levels of IL-6, IL-18, TNF-α, PDGF were similar between 2 groups (t=0.1356, 0.1668, 0.2473, 0.5780, all P>0.05). At 24h post-operation, the above inflammatory factors were significantly increased by peaks in both groups and decreased thereafter. At 24h, 7d and 28d post-operation, the levels of IL-6, IL-18, TNF-a, PDGF in Treatment group were all lower than Control group at each corresponding time point (at 24 post-operation, t=2.0856, 2.4399, 2.2217, 2.2053, all P<0.05), (at 7d post-operation, t=6.0978, 5.9705, 4.4631, 4.3963, all P<0.01) and (at 28d post-operation, t=9.3779,9.7724, 5.5855, 6.1700, all P<0.01). The follow-up study presented that at 12 months post-operation, the ischemic events in Treatment group was lower than Control group (χ2=4.3956, P<0.05); there were no small hemorrhage or major bleeding events occurred; the slight adverse drug reaction was similar between 2 groups (χ2=0.1773, P>0.05).

Conclusion: Compared to clopidogrel, ticagrelor could better decrease plasma levels of inflammatory factors, it may reduce ischemic events without elevate bleeding events.

Key words Angina pectoris, unstable; Angioplasty; Inflammatory factor; Ticagrelor; Clopidogrel

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:40.)

炎性反應參與不穩定性動脈粥樣硬化斑塊的發生、演變及破裂，對不穩定性心絞痛（UAP）的進展起著重要作用[1]。而且經皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PCI）又可觸發和加重血管內炎癥反應，導致PCI術后擴張部位再狹窄的發生率高達25%～50%[2]。因此PCI術后抗炎治療能在一定程度上減少再狹窄的發生[3]。臨床研究顯示，替格瑞洛作為一個新型P2Y12受體抑制劑，克服了氯吡格雷起效慢、藥物抵抗、不可逆性抑制、停藥后血小板功能恢復時間長等缺點，抗血小板作用優于氯吡格雷[4]，但關于二者的抗炎作用比較，臨床研究較少。本研究旨在評價替格瑞洛與氯吡格雷對UAP患者PCI術后的抗炎作用。

1　資料與方法

研究對象 ：2013-03至2014-05在我院心血管內科病房接受冠脈造影確診為UAP患者100例，按入院順序應用數字表法隨機分為治療組和對照組各50例。入選標準： （1）UAP診斷標準參照2011年美國心臟病學院基金會/美國心臟協會（ACCF/ AHA）更新的《美國不穩定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南》[5]；（2）首次發病；（3）冠脈造影顯示至少一處狹窄需要接受PCI治療；（4）成功完成PCI治療；（5）患者及其家屬簽署知情同意書，遵醫囑治療，配合隨訪，資料完整。排除標準：（1）急性心肌梗死、心肌病、心內膜炎、先天性心臟病及引起血液動力學紊亂的心律失常及重度心力衰竭患者；（2）高血壓患者經治療血壓仍>180/110 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）；（3） 有抗凝藥的禁忌證，如：血小板減少癥、凝血異常、主動脈夾層、消化性潰瘍或活動性出血；（4） 對替格瑞洛或氯吡格雷過敏；（5） 近4周應用糖皮質激素、非甾體類抗炎藥及抗氧化藥物；（6） 合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、嚴重肝功能不全（丙氨酸氨基轉移酶達正常上限2 倍以上）、嚴重腎功能不全（需透析）、呼吸衰竭、腦卒中、急慢性感染、周圍血管病、精神病及妊娠哺乳期婦女。本研究通過醫院倫理委員會審批并備案。

治療方法：入院后兩組患者均給予同樣的基礎治療：應用阿司匹林、低分子肝素鈣注射液、單硝酸異山梨酯緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片、鹽酸曲美他嗪片，同時治療高血壓及糖尿病。按標準方法行冠脈造影，狹窄≥50%定義為病變血管。兩組患者均成功行PCI術，應用國產Firebird雷帕霉素藥物洗脫支架（上海微創醫療器械有限公司生產），術后達到血管開通且殘余狹窄<20%，心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流達3級。在上述基礎治療的基礎上，治療組于PCI術前給予替格瑞洛（倍林達，AstraZeneca AB，國藥準字H20120486）負荷劑量180 mg，術后給予維持劑量90 mg/次，2次/d，間隔12 h，口服12個月；對照組于PCI術前給予硫酸氯吡格雷（波立維，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，國藥準字H20056410）負荷劑量300 mg，術后給予維持劑量75 mg/次，2次/d，口服12個月。

檢測指標及方法：（1）標本采集 ：采血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h，所有患者均在治療前、術后24 h、術后7 d、術后28 d早晨8：00～8：30采集空腹肘靜脈血4份標本，各2 ml，于3 h 內低溫離心（4℃，3 000 r/ min，10 min）后取血清，將血清標本編號存于- 70℃冰箱待測。（2）炎癥因子：檢測血清白細胞介素-6（（IL-6）、IL-18、腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、血小板源性生長因子（PDGF），均采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法，試劑盒均由深圳晶美生物技術有限公司生產，測試儀器為日立7170全自動生化分析儀，嚴格按說明書操作測定。

缺血事件和出血事件：出院后每月定期隨訪復查，記錄所有患者出院后12個月內的缺血事件（支架內再狹窄或血栓形成，腦血栓形成，急性心肌梗死，心原性死亡）和出血事件（輕微出血，小出血，主要出血）。出血事件包括：穿刺部位有無血腫、大片瘀斑，有無消化道大出血，有無牙齦、皮膚黏膜出血。出血分級標準依據TIMI出血評分標準[6]，輕微出血：臨床可見的出血（包括影像學），伴血紅蛋白（Hb）水平下降<30 g/L；小出血：臨床可見的出血（包括影像學），伴Hb水平下降30～50 g/L；主要出血：顱內出血或臨床可見的出血（包括影像學），伴Hb水平下降>50 g/L。

統計學方法:采用SPSS 11.0 軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間均數比較采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗， 以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

兩組患者的基線資料（表1）： 兩組患者的性別、年齡、體重指數、糖化血紅蛋白（HbAlc）、血脂、血壓、左心室射血分數（LVEF）、UAP病程、PCI治療情況及PCI術后合并用藥等基線資料比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。

兩組手術前后炎癥因子比較（表2）：治療前，兩組患者的炎癥因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平比較差異無統計學意義（t= 0.1356、0.1668、0.2473、0.5780， P均>0.05）；術后24 h兩組患者的炎癥因子水平均較治療前顯著升高出現峰值，隨后遞減；術后24 h、7 d、28 d，治療組患者的炎癥因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平均低于同時間點對照組（術后24 h：t=2.0856、2.4399、2.2217、2.2053，P<0.05；術后7 d：t=6.0978、5.9705、4.4631、4.3963，P<0.01；術后28 d：t=9.3779、9.7724、5.5855、6.1700，P<0.01）。

兩組的缺血事件和出血事件比較: 隨訪12個月中，治療組支架內再狹窄或血栓形成1例，累計發生缺血事件1例（2.0 %）；對照組支架內再狹窄或血栓形成3例，急性心肌梗死2例，腦血栓形成2例，心原性猝死1例，累計發生缺血事件8例（16.0 %）。治療組缺血事件發生率低于對照組（χ2= 4.3956，P<0.05）。兩組均未發生小出血及主要出血事件。治療組輕微出血4例；對照組輕微出血1例。兩組輕微出血事件發生率差異無統計學意義（χ2=0.8421，P>0.05）。

表1　兩組患者的基線資料和PCI治療情況（?±s）

表2 兩組患者術前及術后血清炎癥因子水平比較（±s）

注：IL-6：白細胞介素-6；IL-18：白細胞介素-8；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；PDGF：血小板源性生長因子。與對照組同時間點比較*P<0.05**P<0.01

兩組不良反應比較：兩組患者均未出現心電圖、血常規及肝腎功能的異常。治療組出現活動后輕微胸悶1例，體格檢查、胸部X線正位片及肺功能測定未見異常，減少活動后緩解；惡心1例，改為飯后服用癥狀緩解；對照組出現腹痛、便秘2例，腹瀉1例，皮疹1例，經對癥治療后緩解，未影響繼續服藥。兩組患者的不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.1773，P>0.05）。

3　討論

冠脈病變不僅僅是一種動脈壁內脂質堆積性疾病，而且炎癥及免疫過程也參與了動脈粥樣硬化的發生發展。冠脈粥樣硬化斑塊的動態不穩定性是UAP進展的重要原因，不穩定的粥樣斑塊內含有大量的巨噬細胞，激活后可產生一系列蛋白酶，降解破壞細胞外結締組織基質成分。同時不穩定的粥樣斑塊內還具有許多激活的T淋巴細胞，可產生許多細胞因子，如IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF等，這些因子可激活血管平滑肌細胞和單核細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMP），MMP 被致敏肥大細胞分泌的中性蛋白酶激活后可加速斑塊細胞外基質降解，從而使斑塊的穩定性下降，使斑塊的纖維帽更加脆弱。（1）IL-6可誘導肝細胞合成C反應蛋白，導致宿主防御和組織損傷；激活巨噬細胞分泌趨化蛋白，募集單核細胞進入血管內膜下參與斑塊形成；促進巨噬細胞表面低密度脂蛋白受體表達及對低密度脂蛋白的攝取，加速粥樣斑塊形成；刺激血管平滑肌細胞增生，促進冠脈血栓形成[7]。（2）IL-18能激活T細胞和巨噬細胞，產生一系列細胞因子，促進炎性反應的發生；能誘導單核細胞產生與釋放干擾素（IFN-γ），誘導冠脈內皮上斑塊的破裂和血栓形成[8-10]。（3）TNF-α能激活其他炎癥因子如IL-4、IL-6等的釋放和肝臟急性期蛋白的合成，擴大其生物效應，參與冠脈粥樣硬化的發生、發展過程[11，12]。（4）PDGF能介導多種組織中內皮與間質的相互作用，具有促細胞分裂效應、化學趨化性和血管收縮效應，通過多種機制參與動脈硬化的進展[13，14]。

本研究結果： （1）術后24 h兩組患者的炎癥因子水平變化趨勢可能機制為：球囊擴張和支架置入的機械擠壓對血管內膜的損傷作用，誘導和加重炎癥反應，機體釋放炎癥因子增加。隨后遞減，說明替格瑞洛和氯吡格雷兩種P2Y12受體抑制劑均有抗炎作用；（2）術后各時間點治療組患者的炎癥因子水平均低于對照組，顯示替格瑞洛抗炎作用比氯吡格雷更強，這與國內同行的報道相一致[15]；（3）在術后12個月，兩組缺血事件結果說明替格瑞洛改善患者預后優于氯吡格雷，二者均較安全[16]。按化學結構，P2Y12受體抑制劑分為噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類。氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類藥物，其活性代謝產物上的活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基Cys17-和Cys270 之間形成二硫鍵，與P2Y12受體不可逆結合，導致受體結構改變并永久失活。替格瑞洛屬于非噻吩吡啶類，是一種環戊基三唑嘧啶類藥物，較氯吡格雷有下列優點：（1）本身具有生物活性，不需要經過肝臟代謝酶生物轉化[17]，通過CYP3A4（細胞色素P450酶系統A亞家族其中一種代謝酶）分解后產生的活性代謝物AR-C124910XX也具有替格瑞洛同樣的活性[18]；（2）與P2Y12受體可逆性結合，不會造成受體構象改變，一旦停藥，血小板聚集功能可迅速恢復，從而降低了出血風險[19]；（3）個體間變異低； （4）口服吸收迅速，起效更早，作用時間更持久； （5）替格瑞洛及活性代謝產物主要通過糞便排出體外，腎功能不全無需調整藥物劑量[20]。（6）P2Y12受體還表達于炎癥細胞，對炎癥細胞的激活及遷移有重要作用。替格瑞洛抑制 P2Y12受體，具有抗炎作用，改善動脈粥樣硬化斑塊穩定性，這也成為冠心病潛在的新的治療靶點[21]；（7）抑制血小板激活、粘附、聚集及調節免疫[22]，可以迅速地阻斷血小板聚集引起的血管內皮及心肌細胞的損傷，發揮更好的血管與心肌保護和修復的功能。

綜上所述，替格瑞洛和氯吡格雷均具有抗血小板聚集和抗炎雙重作用，不良反應輕微，安全性好，但替格瑞洛抗炎作用更強，缺血事件發生率更低。雖然替格瑞洛價格較貴，但在降低死亡率和復合終點事件方面仍具有成本效益優勢[23，24]。因此，歐洲心臟病學會分別于2011年和2012年將普拉格雷和替格瑞洛列入了非ST 段抬高型心肌梗死-急性冠脈綜合征（NSTEMI-ACS）和STEMI的防治指南[25，26]，并指出，作為抗血小板治療用藥策略的一部分，僅在普拉格雷和替格瑞洛無藥或存在用藥禁忌證時，才選用氯吡格雷。

參考文獻

[1] 周亮亮, 宮劍濱, 李德閩, 等. 心外膜脂肪定量及其炎癥狀態與冠狀動脈粥樣硬化斑塊易損性的關系. 中華心血管病雜志, 2015, 43: 134-140.

[2] Montalescot G, Lassen JF, Hamm CW, et al. Ambulance or incatheterization laboratory administration of ticagrelor for primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the randomized, doubleblind Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery （ATLANTIC）study. Am Heart J, 2013, 165: 515-522.

[3] 劉虹, 滕濤, 王燕, 等. 普羅布考對合并糖尿病患者冠狀動脈藥物洗脫支架置入術后再狹窄及炎癥因子的影響. 中國介入心臟病學雜志, 2014, 22: 710-713.

[4] Kern MJ. “Conversations in cardiology”: How do you pick the best antiplatelet drug--clopidogrel, prasugrel, ticagrelor for your PCI patient?. Catheter Cardiovasc Interv, 2012, 79: 255-262.

[5] 楊士偉, 周玉杰. 2011年美國不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南—解讀與實踐. 中國醫學前沿雜志（電子版）, 2011, 3: 100-107.

[6] Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA, 2007, 297: 1775-1783.

[7] Patterson CC, Smith AE, Yarnell JW, et al. The associations of interleukin-6（IL-6）and downstream inflammatory markers with risk of cardiovascular disease: the Caerphilly Study . Atherosclerosis, 2010, 209: 551-557.

[8] 李華. 急性冠脈綜合征患者血清IL-18、LPA和MMP-9表達及其臨床意義. 江蘇醫藥, 2014, 40: 1307-1309.

[9] 楊峰, 楊玲, 關思虞. 白細胞介素-18與急性冠脈綜合征的相關性分析. 臨床和實驗醫學雜志, 2014, 13: 128-130.

[10] 周軍, 鄧桂元, 楊天倫, 等. 急性冠狀動脈綜合征患者血漿IL-18水平與全球急性冠狀動脈事件注冊評分的相關性 . 中南大學學報（醫學版）, 2014, 39: 570-576.

[11] 李衛萍, 李虹偉, 顧復生. 腫瘤壞死因子-α對單核細胞妊娠相關血漿蛋白A表達的影響及調節機制. 中國老年學雜志, 2014, 20: 5762-5765.

[12] 劉志勇, 劉靜. 冠心病患者血清TGF-β1與TNF-α的相關性.中國老年學雜志, 2014, 9: 2441-2442.

[13] 路雅茹, 秦勤. 血小板衍生生長因子-B 與冠心病研究進展. 天津醫藥, 2012, 40: 525- 527.

[14] Moriya J, Ferrara N. Inhibition of protein kinase C enhances angiogenesis induced by platelet-derived growth factor C in hyperglycemic endothelial cells. Cardiovasc Diabetology, 2015, 14: 180.

[15] 李文錚, 李世英，吳錚, 等. 替格瑞洛對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征經皮冠狀動脈介入治療圍術期高敏C反應蛋白和短期預后的影響. 中國介入心臟病學雜志, 2015, 23： 265-268.

[16] 馬穎艷, 王艷霞，徐白鴿, 等．替格瑞洛用于PCI患者抗血小板治療的有效性和安全性研究. 中國循環雜志, 2014, 29: 54-55．

[17] Storey RF. Pharmacology and clinical trials of reversiblybinding P2Y12inhibitors. Thromb Haemost, 2011, 105（Suppl 1）: S75-81.

[18] Goel D. Ticagrelor: The first approved reversible oral antiplatelet agent. Int J Appl Basic Med Res, 2013, 3: 19-21.

[19] 趙夢華, 宋文奇, 陳海魚. 替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的研究現狀. 臨床薈萃, 2013, 28: 1308-1311.

[20] 王仙, 朱慧娟, 胡燕, 等. 抗血小板聚集新藥替格瑞洛. 中國醫院藥學雜志, 2013, 33: 900-902.

[21] 劉暢, 田野. P2Y12受體抑制劑與炎癥的研究. 國際心血管病雜志, 2014, 41: 285-287．

[22] 郭玥, 莊曉東, 李菲菲, 等. 新型抗血小板藥物替格瑞洛對鼠樹突狀細胞免疫功能的影響. 中山大學學報（醫學科學版）, 2015, 36: 366-370．

[23] 何江江, 張崖冰, 高潤霖, 等. 替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的藥物經濟學分析. 中國藥物經濟學, 2013, 3: 27-32.

[24] 吳丹, 楊勝利, 路靖, 等. 冠心病患者支架術后根據檢測藥物代謝酶CYP2C19基因調整抗血小板治療的價值. 中國循環雜志，2015, 30: 216-219.

[25] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes （ACS）in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology（ESC）. Eur Heart J, 2011, 32: 2999-3054.

[26] Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with Stsegment elevation. Eur Heart J, 2012, 33: 2569-2619.

（編輯: 常文靜）

冠心病研究

收稿日期:（ 2015-05-26）

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）01-0040-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.009

通訊作者：楊威 主治醫師 學士 主要從事心內科臨床工作 Email：yangweizz@163.com 通訊作者：楊威

目的：觀察替格瑞洛對不穩定性心絞痛（UAP）患者經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后炎癥因子的影響。

方法：選擇在本院接受PCI 的UAP患者100例，隨機分為治療組和對照組，各50例。在PCI術及常規治療基礎上，治療組應用阿司匹林+替格瑞洛抗血小板治療；對照組應用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療。兩組患者均觀察治療12個月。分別于治療前、術后24 h、術后7 d、術后28 d檢測兩組患者的炎癥因子的變化，隨訪術后12個月的缺血事件、出血事件及藥物不良反應。

結果：治療前，兩組患者的炎癥因子[白細胞介素（IL）-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血小板源性生長因子（PDGF）]水平比較差異無統計學意義（t= 0.1356、0.1668、0.2473、0.5780， P均>0.05）；術后24 h兩組患者的炎癥因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平均較治療前顯著升高出現峰值，隨后遞減；術后24 h、7 d、28 d，治療組患者的炎癥因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平均低于相應時間點的對照組（術后24 h：t=2.0856、2.4399、2.2217、2.2053，P均<0.05；術后7 d：t=6.0978、5.9705、4.4631、4.3963，P<均0.01；術后28 d：t=9.3779，9.7724，5.5855，6.1700，P均<0.01）。在術后12個月，治療組缺血事件發生率低于對照組（χ2= 4.3956，P<0.05）；兩組均未發生小出血及主要出血事件，兩組輕微出血事件發生率差異無統計學意義（χ2=0.8421，P>0.05）；兩組患者均未發生嚴重的不良反應，兩組患者輕微不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.1773，P>0.05）。

結論：對于接受PCI的UAP患者，替格瑞洛較氯吡格雷可顯著降低血清炎癥因子水平，抗炎作用更強，可降低缺血事件發生率，且不增加出血事件。