膿毒癥患者血漿可溶性晚期糖基化終末產物受體水平與心功能的關系

張孌孌,王奇坤,陳德,周榮

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膿毒癥患者血漿可溶性晚期糖基化終末產物受體水平與心功能的關系

張孌孌,王奇坤,陳德,周榮

摘要

關鍵詞膿毒癥；利鈉肽，腦；心臟功能試驗；糖基化終產物，高級

作者單位：730000，甘肅省蘭州市，蘭州大學第一醫院 急診科

Relationship Between Plasma Levels of Soluble Receptor of Advanced Glycosylation End Products and Cardiac Function in Patients With Sepsis

ZHANG Luan-luan, WANG Qi-qun, CHEN De, ZHOU Rong.
Department of Emergency, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China
Corresponding Author: ZHOU Rong, Email: zhourong99@163.com

Abstract

Objective: To explore the relationship between plasma levels of soluble receptor of advanced glycation end products (sRAGE), brain natriuretic peptide (BNP) and cardiac function in patients with sepsis.

Methods: A total of 83 sepsis patients treated in our hospital from 2014-01 to 2015-06 were studied. Plasma levels of sRAGE, BNP were examined at 24 h after admission and they were evaluated by APACHEII scores. According to BNP levels, the patients were divided into 2 groups: Normal cardiac function group, the patients with BNP<500 pg/ml, n=32 and Cardiac dysfunction group, the patients with BNP ≥ 500 pg/ml, n=51. The cardiac function as stroke volume (SV), LVEF, minute volume, E/A were examined by echocardiography. The above indexes were analyzed and compared between 2 groups, the relationship between plasma levels of sRAGE and the occurrence of sepsis was assessed by Logistic regression analysis.

Results: Compared with Normal cardiac function group, the patients in Cardiac dysfunction group presented decreased SV, LVEF, minute volume and E/A; increased APACHEII scores and sRAGE, all P<0.01. Plasma levels of sRAGE in sepsis patients were positively related to BNP (r=0.90, P<0.05) and APACHEII scores (r=0.85, P<0.05). Logistic regression analysis indicated that plasma levels of sRAGE (OR=1.019, 95% CI 1.004-1.035, P<0.05) was independently related to cardiac function in patients with sepsis.

Conclusion: Plasma levels of sRAGE were independently related to cardiac function in patients with sepsis.

Key words Sepsis; Natriuretic peptide, brain; Heart function tests; Glycosylation end product, advenced

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:73.)

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS），為重癥監護病房（ICU）常見疾病之一，占ICU疾病種類的10%[1]，其死亡率占發達國家總死亡率的9%，成為死亡率僅次于心臟疾病與癌癥后排名第三的疾病[2]。膿毒癥所致心肌損傷（SIMD）在膿毒癥早期即可出現，心臟為膿毒癥易損靶器官之一[3]。Landesberg等[4]考慮從血液的炎癥因子找出SIMD的發生機制，但結果并未找到與膿毒癥患者心功能障礙密切相關的炎癥因子。可溶性晚期糖基化終末產物受體（sRAGE）是晚期糖基化終末產物受體（RAGE）的內源分泌型，缺乏胞內段和膜鑲嵌區，通過與配體競爭性結合，從而減少促炎、促凝和生物氧化應激反應的作用，并且可以通過阻礙血管通透性增加和氧化應激反應，對機體的多種病理狀態具有保護作用[5]。現已有大量研究表明sRAGE參與炎癥反應同時亦涉及心功能診斷及預后[6，7]，但對于血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關系研究較少且具有爭議性。APACHEⅡ評分為目前大量研究表明與重癥患者病情嚴重程度密切相關、在ICU使用頗廣的評分系統之一[8，9]。本研究對2014-01 至2015-03收治于我院ICU的83例膿毒癥患者的sRAGE、B型利鈉肽（BNP）水平、APACHEⅡ評分及每搏輸出量、左心室射血分數（LVEF）、每分輸出量和舒張早期血流峰速度/舒張晚期血流峰速度（E/A）比值進行分析，探討血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關系。

1　資料與方法

資料：選取2014-01至2015-06收治于我院ICU的膿毒癥患者90例，納入標準：患者近期有感染或高度可疑感染病史且入住ICU前4 h內臨床指標符合以下各項中的兩項或兩項以上者即可診斷為膿毒癥：（1）體溫>38℃或<36℃；（2）呼吸頻率>20次/min（或動脈血二氧化碳分壓<32 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）或機械通氣；（4）外周血白細胞計數>12×109/L或4×109/L，或未成熟粒細胞>10%。90例患者中外科創傷合并感染9例、肺部感染44例、重癥胰腺炎8例、消化道穿孔6例、導管源性感染理，計量資料結果采用均數±標準差（±s）的形式表示，比較兩組獨立配對資料樣本采用t檢驗，計數資料采取卡方檢驗，采用Pearson相關性檢驗分析判斷血漿sRAGE水平與BNP水平、APACHEⅡ評分之間的相關性和血漿BNP水平與每搏輸出量、LVEF、每分輸出量、E/A比值各數值之間的相關性，以二元Logistic回歸分析探討血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關系。P<0.05為差異有統計學意義。8例、泌尿系統感染6例、血液系統疾病合并感染4例、肝硬化5例。90例患者均依照《2012年嚴重膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南》進行治療。排除標準：（1） 年齡<18歲；（2）既往有高血壓、冠心病、心臟器質性病變、肺栓塞、慢性腎功能障礙、慢性心力衰竭、長期服用激素和行器官移植患者；（3）近期（7 d）出現各種原因引起心肌損傷標志物升高患者；（4）入住ICU后24 h內死亡、出院或臨床資料不完整患者。90例患者中有3例患者入院后24 h內死亡，4例患者臨床資料不完整，最終納入研究83例膿毒癥患者中，男49例，女34例，年齡22～80歲，平均年齡（59.1±17.2）歲。

sRAGE的測定：抽取患者入院后24 h內空腹靜脈血3 ml，置入含肝素抗凝劑的真空抗凝管中混勻抗凝，30 min內1 000 r離心15 min，取上清液即可作為檢測標本。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）定量檢測血清中的sRAGE，酶聯試劑盒購自上海高創化學科技有限公司。

BNP的測定及分組：BNP測定采用Biosite公司的BNP-TRIAGE快速定量床旁檢測患者入院24 h內血漿BNP值。根據BNP水平，將膿毒癥患者分為心功能正常組：BNP<500 pg/ml（n=32)，心功能障礙組：BNP≥500 pg/ml（n=51)。

心功能的測定：采用德國西門子公司脈沖多普勒超聲心動圖測得二尖瓣口舒張期流速E/A比值，M型超聲心動圖測得左心室舒張末期容積（Vd）、收縮末期容積（Vs），得出每搏輸出量=Vd-Vs，每分輸出量=每搏輸出量×心率，LVEF=(Vd-Vs)/ Vd。上述測定過程及步驟均嚴格按照產品說明書進行。

統計學方法：采用SPSS22.0軟件進行數據處

2　結果

兩組患者臨床資料的比較（表1）： 兩組患者性別比例（χ2=0.787；P>0.05）、年齡、體重指數差異均無統計學意義（P>0.05）；與心功能正常組比較，心功能障礙組超聲心動圖四項指標均降低，APACHEⅡ評分及sRAGE則升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。

表1　兩組患者臨床資料的比較（?±s）

sRAGE水平、BNP水平及APACHEⅡ評分之間的相關性分析：患者sRAGE水平與BNP水平、APACHEⅡ評分均呈正相關（r=0.90 ，P<0.05；r=0.85，P<0.05）； BNP水平與APACHEⅡ評分呈正相關（r=0.76，P<0.05）；每搏輸出量（r=-0.66，P<0.05）、LVEF（r=-0.74，P<0.05）、每分輸出量（r=-0.68，P<0.05）、E/A比值（r=-0.65，P<0.05）與BNP水平呈負相關。

二元Logistic回歸分析（表2）：BNP取500 pg/ml為切點，以心功能是否正常為因變量，sRAGE為自變量，并調整年齡、體重指數、性別、APACHEⅡ評分及相關超聲心動圖指標進行二元Logistic回歸分析示：血漿sRAGE水平與膿毒癥心功能有顯著的正關聯[比值比（OR）=1.019，95%可信區間（CI）:1.004～1.035，P<0.05）]。

表2　以B型利鈉肽為因變量的二項Logistic回歸分析結果

3　討論

膿毒癥即膿毒血癥，現已成為威脅人類健康的大問題，其發生發展機制仍未完全明確，為ICU最常見且死亡率較高的疾病[10]。SIMD為公認的膿毒癥常見的器官損傷，Marton等[11]通過膿毒癥小鼠模型發現血漿炎性細胞因子的增加可促進膿毒癥小鼠心肌損傷。Waisbren等[12]首先報道膿毒癥可導致以收縮功能障礙為主的心肌抑制。近年來研究發現，SIMD在膿毒癥患者中發生率超過40%，且導致膿毒癥患者死亡率高達70%[13]，因此對于膿毒癥患者心肌損傷生物標志物的合理選擇對膿毒癥患者的早期診斷及預后的評估具有重大的意義。

RAGE是多配體的細胞表面免疫球蛋白超家族受體成員，通過與多配體結合參與機體炎癥及免疫反應，是SIMD的重要危險因素[14]，而sRAGE可拮抗RAGE與多種配體的結合而對機體產生保護作用。Zhou等[15]通過對40例SD大鼠SIMD的研究發現，降低血漿促炎因子水平可減少SIMD的發生。Hamasaki等[7]研究發現，sRAGE水平的增加與膿毒癥嚴重程度相關，表明sRAGE水平可作為膿毒癥的新發生物標志物。同時Prasad等[6]研究發現，冠心病患者血漿sRAGE水平與對照組相比差異具有統計學意義，表明sRAGE可考慮作為心血管疾病的生物學指標。本研究納入BNP作為膿毒癥患者心功能障礙的界定指標雖有一定局限性，但作為膿毒癥患者預測心功能及判斷預后的指標已得到公認。有研究發現，BNP可作為預測膿毒癥嚴重程度及判斷預后的指標；同時BNP可用來評估膿毒癥患者經治療后心功能改善情況；早前巫雪飛等[16]研究結果表明，膿毒癥患者BNP水平與患者心功能狀況具有密切相關性。超聲心動圖為常用無創檢測心功能方法，每搏輸出量、每分輸出量、LVEF、E/A比值均為常用心血管功能指標，其中LVEF為反映左心室收縮功能的常用指標，具有很重要的臨床指導價值[17]，而E/A比值多用來評價左心室舒張功能，但其具有一定的局限性。

本研究所納入患者年齡、性別、體重在兩組間無明顯差別（P>0.05），結果顯示APACHEⅡ評分、sRAGE、每搏輸出量、LVEF、每分輸出量和E/A比值在膿毒癥患者心功能正常組與心功能障礙組間均有顯著性差異，說明上述指標均與膿毒癥患者心功能相關。在相關性分析中，血漿sRAGE水平與APACHEⅡ評分呈正相關（r=0.85，P<0.05），表明血漿sRAGE作為生物大分子，與反映膿毒癥患者病情嚴重的指標具有相關性。分析其原因為炎癥時RAGE通過RAGE-配體軸產生的炎性細胞因子，主要通道為直接作用于配體-RAGE-MAPK- NF-κB -促炎因子形成正反饋調節環，導致RAGE生成進一步增加，增多的RAGE通過RAGE pre-mRNA基因剪接及金屬蛋白酶的水解使血漿sRAGE生成增多，以防御性阻止RAGE-配體軸對細胞產生損傷。故血漿sRAGE水平與體內炎癥程度具有相關性。血漿sRAGE水平與血漿BNP水平存在明顯正相關（r=0.90，P<0.05），而每搏輸出量、LVEF、每分輸出量和E/A比值及APACHEⅡ評分與BNP水平相關系數分別為（r=-0.66，P<0.05；r=-0.74，P<0.05；r=-0.68，P<0.05；r=-0.65，P<0.05；r=0.76，P<0.05），表明血漿sRAGE水平較超聲心動圖指標及APACHEⅡ評分與膿毒癥患者心功能具有更好的相關性，考慮原因可能為：一方面膿毒癥早期心臟一定的代償功能使心臟器質性病變并不明顯，另一方面目前超聲心動圖多用于左心室收縮功能的評價，而對心臟舒張功能的診斷靈敏性并不高，且部分患者出現的心臟節律紊亂等因素均可影響其診斷，而APACHEⅡ評分作為膿毒癥嚴重程度密切相關的指標，患者年齡、血漿滲透壓、血乳酸等多項指標，可影響其對于膿毒癥患者心功能的反映。最后在以BNP為因變量的二元Logistic回歸分析中得出血漿sRAGE相關回歸系數為0.019（95%CI），P<0.01，表明血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能指標具有獨立相關性。而LVEF作為評價左心室收縮功能最常用的無創指標，回歸系數為-2.811，P>0.05，看似相悖，考慮其原因：一方面在二元Logistic回歸分析中，由于各參數間共線性相互影響，水平顯著增高的變量可能降低顯著性次于其的變量的顯著性，從而最終顯示顯著性最高的變量，而未表現出其與膿毒癥患者心功能指標的獨立相關性，且前面相關性可知其與BNP相關性仍顯著；另一方面可能為所選擇標本量少、疾病種類多、隨機性較大、參考指標的局限性及膿毒癥早期表現為心肌受損和低灌注，多表現為高排低阻型心力衰竭，因此其收縮功能損傷表現并不完全。綜上所述，并不能以此說明其對膿毒癥早期心功能障礙無判斷意義。

綜上所述，血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能具有獨立的關聯，或可為進一步研究膿毒癥早期心功能的診斷指明新方向，方便臨床醫師盡早采取合適的治療方案，降低患者死亡率。本研究的不足之處在于，一方面由于患者年齡、性別、炎癥、腎功能損傷等均可影響膿毒癥患者BNP測定，使BNP作為診斷和檢測膿毒癥患者心功能的絕對指標仍存在一定缺陷，另一方面由于本研究為小樣本分析，且未能對患者進行動態追蹤分析，這決定了本研究結果具有一定局限性，同時未能對血漿sRAGE水平聯合BNP水平對膿毒癥心功能的診斷加以研究，有待進一步完善。

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（編輯：曹洪紅）

基礎與實驗研究

收稿日期:（ 2015-08-17）

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）01-0073-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 01.016

作者簡介：張孌孌 住院醫師 碩士研究生 主要從事膿毒癥急診醫學研究 Email：1044190637@qq.com 通訊作者：周榮 Email： zhourong99@163.com

目的：通過監測膿毒癥患者血漿可溶性晚期糖基化終末產物受體（sRAGE）、B型利鈉肽（BNP）水平的關系，探討血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關系。

方法：選擇2014-01至2015-06就診于蘭州大學第一醫院的膿毒癥患者83例。測定患者人院后24 h內血漿sRAGE 、BNP水平 ，進行APACHEⅡ評分，同時通過彩色多普勒超聲心動圖進行心功能測定，記錄每搏輸出量、左心室射血分數（LVEF）、每分輸出量和舒張早期血流峰速度/舒張晚期血流峰速度（E/A）比值四項指標。按照BNP水平，將83例患者分組：BNP<500 pg/ml為心功能正常組（n=32），BNP≥500 pg/ml為心功能障礙組（n=51）,比較兩組血漿sRAGE水平及每搏輸出量、LVEF、每分輸出量、E/A比值及APACHEⅡ評分，并進行相關性分析，采用二元Logistic回歸分析血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關系。

結果：與心功能正常組比較：心功能障礙組心臟超聲心動圖四項指標均降低，APACHEⅡ評分及sRAGE則升高，差異均有顯著統計學意義（P<0.01）。膿毒癥患者sRAGE水平與BNP水平（r=0.90，P<0.05）、APACHEⅡ評分（r=0.85，P<0.05）均呈顯著正相關。二元Logistic回歸分析顯示，sRAGE水平[比值比(OR）=1.019，95%可信區間（CI）:1.004～1.035，P<0.05）]與膿毒癥患者心功能有獨立的相關性。

結論：血漿sRAGE水平與膿毒癥患者的心功能有獨立的關聯。