國產(chǎn)地西他濱聯(lián)合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效

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國產(chǎn)地西他濱聯(lián)合CAG方案治療高危骨髓增生異常綜合征的療效

孫乃同, 周茉, 盛薇薇, 單學赟, 王純斌, 楊小燕, 周燕, 唐云龍, 邵鈺

(江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院, 江蘇 鹽城, 224001)

關鍵詞:國產(chǎn)地西他濱; 骨髓增生異常綜合征; 療效

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組異質(zhì)性疾病，該病是起源于造血/祖細胞的異質(zhì)性克隆性疾病，特征表現(xiàn)為病態(tài)造血，難治性血細胞減少，高風險向急性白血病轉(zhuǎn)化[1-2]。中、高危型MDS患者，預后相對較差，可能與DNA異常甲基化導致抑癌基因失活有關，提示抑制DNA去甲基化為一個新的治療靶點。隨著表觀遺傳學[3-5]的深入研究，發(fā)現(xiàn)AML發(fā)病機制中有DNA甲基化的參與。地西他濱化學名為5-氮雜-2′-脫氧胞苷(5AzA-cdR)，2′-脫氧胞苷類似物，是特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，低濃度時具有去甲基化作用，可以逆轉(zhuǎn)DNA甲基化，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化，誘導瘤細胞凋亡。目前國外研究資料[6-7]表明，地西他濱適用于中高危及復發(fā)難治性MDS患者。關于進口地西他濱治療MDS的國內(nèi)外報道較多[8-11]，而國產(chǎn)地西他濱的相關資料缺乏。作者回顧性分析了本院血液科近1年來使用國產(chǎn)地西他濱為主的方案治療MDS的臨床療效和不良反應，現(xiàn)將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

所有患者均為2013年1月—2015年1月入住本院血液科的MDS患者，共28例，男12例，女16例，年齡25～67歲。參照WHO 2008年分型標準[12]將入選患者分為RAEB-Ⅰ11例，RAEB-Ⅱ12例，RCMD 5例。根據(jù)國際預后積分系統(tǒng)(IPSS)，依據(jù)骨髓原始細胞、染色體核型、外周血細胞計數(shù)等指標評定所有患者均為高危組。所有患者治療前均完善血液學、生化指標、心超、腹部B超、骨髓細胞學及免疫學、骨髓遺傳學等檢查。

1.2治療方法

所有患者均采用地西他濱(地西他濱：正大天晴，130321130，連云港)聯(lián)合CAG預激方案化療：地西他濱20 mg/(m2·d)×5 d+阿克拉霉素10 mg/d×8 d(d 3～d 10)+阿糖胞苷10 mg/(m2·d)×14 d(d 3～d 16)+G-CSF 0.3 mg/d，4周為1個療程。其中5例患者治療1個療程，14例患者治療2個療程，13例患者治療3～4個療程。所有患者治療期間均予以必要的對癥支持治療，如血紅蛋白低于60 g/L者予紅細胞成分輸血支持，血小板<20×109/L者予血小板輸注(有出血表現(xiàn)者放寬該指標)，粒缺感染者予抗感染治療。對所有患者進行后續(xù)隨訪，隨訪至2015年8月。

1.3療效判定標準

采用國際MDS工作組標化的MDS療效判定標準[13]。不良反應按WHO化療藥物不良反應分級標準判定。隨訪至2015年8月，中位隨訪時間12個月。

2結果

2.1臨床療效評估

CR 6例，其中1個療程緩解2例，2個療程緩解3例，3個療程緩解1例；PR 8例，均為3個療程以上達到；HI 7例；疾病進展5例；死亡2例。

2.2不良反應評估

Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應有28例。不明原因發(fā)熱3例，予以地塞米松等對癥處理后體溫正常。感染25例，發(fā)生率89.3%，其中咽部感染5例，肺部感染10例，肛周感染3例，腸道感染3例，泌尿道感染1例，敗血癥3例。化療期間患者出現(xiàn)發(fā)熱或咽痛、腹瀉等感染可能癥狀，立即完善相關細菌學等檢查，并予以經(jīng)驗性廣譜強力抗感染治療。2例均因顱內(nèi)出血而死亡，死亡患者年齡均大于60歲。治療中有6例出現(xiàn)輕度一過性肝功能損害，但轉(zhuǎn)氨酶未超過正常值2倍，予以加強保肝治療后恢復正常，未影響正常治療過程。

2.3生存結局

中位隨訪12個月，18例仍存活，其中6例已完成異基因造血干細胞移植術。5例MDS轉(zhuǎn)化為急性白血病而死亡，2例因感染出血而死亡。1例失訪。

3討論

目前研究表明，MDS可能與DNA異常甲基化導致抑癌基因沉默表達有關。低劑量地西他濱能夠抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，DNA甲基化水平下降，抑癌基因重新表達，從而達到治療的目的[14-16]。2006年，美國食品藥品管理局批準地西他濱用于MDS的治療，地西他濱憑借其直接作用于DNA的獨特作用機制被美國癌癥綜合網(wǎng)指南推薦為MDS的優(yōu)先用藥，而國內(nèi)該藥于2009年免臨床試驗直接上市。本科自2013年1月采用國產(chǎn)地西他濱聯(lián)合CAG預激方案治療MDS 28例，4周為1個療程，共治療28例，其中CR 6例(21.4%)，其中1個療程緩解2例，2個療程緩解的3例，3個療程緩解的1例；PR 8例(28.6%), 均為3個療程以上達到；HI 7例(25.0%)，疾病進展5例(17.9%)，死亡2例(7.1%)，總有效率50.0%。從不良反應來看，Ⅲ～Ⅳ級的血液學不良反應發(fā)生率較高，為100%。感染率為89.3%, 2例死于顱內(nèi)出血。均與國內(nèi)外有關文獻[8-11]基本接近。本研究中位隨訪期12個月，1例失訪，18例仍存活，其中6例已完成異基因造血干細胞移植術，5例MDS轉(zhuǎn)化為急性白血病而死亡，2例因感染出血而死亡。

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通信作者:卲鈺

收稿日期:2015-09-22

中圖分類號:R 551.3

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)01-151-02

DOI:10.7619/jcmp.201601056