成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病關系研究進展

遼寧本溪鋼鐵公司總醫院腎內科(本溪 117000)

王慧敏　綜述　魏　瑋　審校

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·綜述·

成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病關系研究進展

遼寧本溪鋼鐵公司總醫院腎內科(本溪 117000)

王慧敏綜述魏瑋審校

摘要成纖維細胞生長因子23(FGF23)是一種由骨細胞和成骨細胞合成的具有內分泌功能的蛋白質。現已證實FGF23的主要作用是作為一種激素來調節血磷和1,25(OH)2 D3 的水平，在鈣磷代謝、甲狀旁腺中起重要作用，參與調控骨礦物質代謝。FGF-23對于腎臟病而言，FGF-23作為一種保護因素，促進尿磷排泄，保持血磷代謝穩定。近來一些研究者發現在慢性腎臟病(CKD)早期FGF-23升高，而此時血磷處于正常水平，所以，FGF-23可作為預測CKD進展的有效指標。同時由于FGF-23與血管等組織異位鈣化的發生相關、并且與CKD患者CVD 的發生、以及由此引起的患者高病死率有關，因此，FGF-23可能成為CKD患者CVD發生的早期預警指標。臨床上提出了一系列可能降低FGF23水平的措施，這些措施可能改善CKD患者預后。

主題詞成纖維細胞生長因子腎病鈣代謝障礙磷代謝障礙

成纖維細胞生長因子23(Fibroblast growth factor 23，FGF23)是新近發現的重要的調磷因子[1]，同時又能影響活性維生素D的代謝，FGF23需要在Klotho蛋白的協同下與FGF受體(FGFR)結合發揮生物學效應[2-3]。研究發現，慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)早期，在血磷和甲狀旁腺激素(Parathormone，PTH)水平尚未升高之前，FGF23就已經隨著腎功能漸進性惡化而顯著升高[4]。血漿中高水平的FGF23能更早預測CKD患者病情進展和維持性血液透析(Hemodialysis，HD)患者病死率。本文就FGF23，Klotho蛋白系統與慢性腎臟病的相關研究進展做一綜述。

1FGF23的分子結構FGF23是成纖維細胞生長因子家族的一員，相對分子質量為32000的蛋白質，由251個氨基酸組成，主要由骨細胞及成骨細胞分泌[5]。Klotho蛋白是一種配體特異性單次跨膜蛋白，由Klotho基因編碼，該基因在小鼠中被發現與抑制衰老相關[6]。Klotho蛋白作為成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的輔助因子，與FGFR結合形成Klotho-FGFR復合物，FGF23需作用于該復合物起作用[7]。因Klotho蛋白僅在腎小管、甲狀旁腺、卵巢、睪丸、垂體、心臟竇房結表達，決定了FGF23的組織特異性。動物實驗表明Klotho基因缺陷的小鼠血FGF23水平顯著升高，提示Klotho蛋白減少或缺乏時，可造成FGF23抵抗，促使骨細胞及成骨細胞分泌FGF23增多。升高的的FGF23進一步抑制了1,25(OH)2D3的生成，加重CKD患者維生素D缺乏。腎臟是FGF23的主要靶器官[8]，FGF23在腎臟的主要生理作用是抑制腎小管對磷的重吸收，促進尿磷的排泄，進而降低血磷，并且通過抑制1 Q羥化酶減少1,25(OH)2D3的生成，刺激24-羥基酶的合成使1,25(OH)2D3的滅活增加，最終降低血中活性維生素D的水平[9]。FGF23主要受血磷、1,25(OH)2D3水平調節，高磷飲食、高磷血癥均能促進FGF23分泌1,25(OH)2D3。

2FGF23與CKD隨著CKD的進展，由于GFR下降導致FGF23清除障礙，以及腎臟排磷功能下降，使體內磷蓄積刺激骨細胞分泌FGF23增多，在ESRD患者血清中FGF23水平是顯著升高的，可高至正常人的100倍以上，且腎臟排磷障礙是導致FGF23升高的主要原因[10]。還有研究提示慢性腎功能衰竭的患者，腎小管Klotho蛋白表達明顯減少。文獻報道在CKD早期，患者GFR受損不明顯、血磷尚維持在正常范圍時，已有FGF23水平升高[11]。Isakova[12]等的CRIC研究表明，CKD 2～4期患者FGF23水平升高與更高的死亡風險獨立相關，其他代謝因素如PTH、血鈣、血磷、活性維生素D3等與病死率并不獨立相關。由此得知，FGF23是CKD 2～4期患者死亡風險的獨特的預測因子[13]。

腎臟是PTH主要的降解和排泄器官，以PTH的升高為主要表現，自CKD3期開始，隨著腎功能的進行性下降，GFR的不斷降低，維生素D水平亦隨之減低，小腸和腎臟鈣吸收障礙及腎臟對磷的排泄障礙，患者出現明顯的低鈣血癥、磷潴留，從而刺激甲狀旁腺分泌PTH增加。同時PTH在腎臟的降解障礙，以及1,25(OH)2D3缺乏導致1,25(OH)2D3對甲狀旁腺細胞分泌PTH的抑制作用減弱，也是引起CKD晚期或ESRD患者PTH明顯升高的原因[12]。FGF23的排磷作用加強了對高磷血癥的調控，但FGF23對磷的調節需依賴腎臟自身排磷，在腎功能顯著受損的CKD晚期，FGF23的調磷作用明顯減弱，PTH和FGF23的聯合作用依然不足以維持血磷在正常范圍；另一方面，研究表示[13]CKD患者FGF23的升高先于PTH，FGF23升高使1,25(OH)2D3進一步降低，導致甲狀旁腺分泌PTH增多，故FGF23升高也是引起SHPT的原因之一。

3FGF23是CKD患者心血管疾病的危險因素預測因子目前的研究表明，FGF23不僅是ESRD患者發生心血管事件的獨立危險因素，而且也是早期CKD患者和普通人群發生心血管疾病的危險因素，FGF23水平對CKD患者發生臨床終點事件有重要的預測價值[14]。也有研究提示FGF23不僅僅只是一個危險因素，CKD晚期高水平的FGF23與患者血管內皮損傷、動脈粥樣硬化、左心室肥厚及心功能減退等顯著相關[15]。FGF23在Klotho蛋白協助下抑制腎臟對磷酸鹽的重吸收，促進尿磷排泄；同時FGF23-Klotho軸還影響維生素D和PTH的合成與分泌；FGF23或Klotho活性改變影響左心室心肌重塑及血管鈣化[16]。Faul[17]等的研究發現： FGF23的升高，與超聲心動圖測定的射血分數減少、左室重量分數增高、向心性和離心性左室肥大發生率增高呈正相關。升高的FGF23可誘導劑量相關的心室肌層表面積增加，并激活促肥大基因，FGFR阻斷劑可阻斷FGF23介導的心肌肥大，提示阻斷效應是通過表達于心肌細胞的FGFR介導的[18]。由此得出：FGF-23是代表磷負荷和血管疾病的一種生物因子，可對心臟和血管施加直接的毒性作用，或者通過1,25(OH)2D3 的缺乏間接發揮作用。FGF-23是優于血磷作為CKD中聯系磷代謝紊亂和CVD的重要病理生理標志物。

另外，研究表明：1,25(OH)2D3與Klotho蛋白系統與腎素一血管緊張素一醛固酮系統(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)可在分子水平和病理生理機制上互相影響[19-20]。我們知道，RAAS系統激活是CKD進展的機制之一，而1,25(OH)2D3是RAAS系統的負性調節劑，鑒于1,25(OH)2D3對RAAS系統的抑制作用，推測在CKD患者中常規給予RAAS阻滯劑的同時，應用VDR激動劑或許會帶來額外的腎臟保護作用[21]。其次，作為RAAS系統另一組成部分的醛固酮，其起作用的鹽皮質激素受體和VDR屬于同一個核受體超家族，因此可能存在能同時激活兩種受體的因子。再次，血管緊張素ii能下調腎臟Klotho蛋白的表達，造成FGF23抵抗，使FGF23水平升高[22]。FGF23升高能直接損傷腎小球內皮功能和血流動力學，從而損傷腎小球濾過屏障[23]。RAAS系統激活導致Klotho蛋白減少，使其腎臟保護作用減弱。

4降低FGF23的策略臨床上，降低FGF23水平的主要策略是通過減少磷攝入、提高血鈣和骨化三醇水平、應用中和抗體，從而提高CKD患者的生存率。因此磷結合劑(碳酸鑭、思維拉姆、鋁劑)可降低FGF23的水平。治療繼發性甲狀旁腺功能亢進的藥物也可影響FGF23水平。活性維生素D可以刺激FGF23合成，導致FGF23升高，而COX-2抑制劑西那卡塞卻能降低FGF23水平，這兩類藥物造成FGF23水平不同改變對臨床預后的影響尚不明確[24]。盡管活性維生素D可導致FGF23升高，眾多臨床試驗卻發現長期使用活性維生素D可降低患者病死率。在CKD早期，考慮到1,25(OH)2D3-FGF23-Klotho蛋白系統與RAAS系統、腎臟損傷之間的關系，適量補充活性維生素D可能加強RAAS阻滯劑對腎臟的保護作用。對于使用活性維生素D有臨床獲益卻又導致FGF23升高的一種可能解釋是：當體內1,25(OH)2D3處于低水平時，FGF23在體內主要發揮負性作用，而使用活性維生素D激活VDR的正性作用可以抵消FGF23升高引起的負性作用，其具體的作用機制有待進一步探索。鑒于高FGF23可導致骨礦物質代謝異常加劇、心血管損傷等多種不良事件發生，故與活性維生素D比較，鹽酸西那卡塞的應用更加安全，因為鹽酸西那卡塞既不會升高血鈣血磷，也不升高FGF23，可以獲得最大的臨床效益。但近期一項關于西那卡塞和活性維生素D治療CKD-MBD的研究發現二者在改善心血管事件患病率及病死率方面無明顯差異[25]。鑒于FGF23還能直接作用于心肌細胞，新的治療方案還需要能夠直接阻斷FGF23在這些靶器官上作用位點的藥物，應用選擇性FGF23特定亞型受體拮抗劑或部分拮抗FGF23作用來治療CKD-MBD是否有益仍有待進一步研究[26-27]。

綜上所述，1,25(OH)2D3-FGF23-Klotho系統的失衡對CKD患者的生存和預后的影響越來越不容忽視，體內FGF23的水平升高預示CKD患者病情進展、心血管事件發生，并與死亡率升高關系密切。FGF23在調節鈣磷代謝之外存在脫靶毒性，比較明確的是其促進促進心血管事件發生，進而影響CKD患者臨床預后。FGF23有重要的調節作用，過度升高或降低FGF23都可能導致惡性臨床事件的發生，徹底清除體內的FGF23反而可能導致不良事件的發生，在治療上需注意FGF23在人體內的平衡。降低飲食磷攝入、應用擬鈣劑、合理應用活性維生素D是降低體內FGF23水平可行的干預措施。就目前研究發現而言，臨床醫師應充分關注CKD患者體內FGF23水平，以幫助判斷CKD患者病程進展，采用科學的干預措施改善預后。

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(收稿:2015-01-25)

【中圖分類號】R692

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.67