替米沙坦對非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗及殘余腎功能的影響

官繼超壽張飛　謝海英龔淑文(浙江大學醫學院附屬第一醫院腎病中心，浙江　杭州　30003)

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替米沙坦對非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗及殘余腎功能的影響

官繼超1壽張飛謝海英1龔淑文1(浙江大學醫學院附屬第一醫院腎病中心，浙江杭州310003)

〔摘要〕目的探討替米沙坦對非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗的影響，并觀察其能否延緩殘余腎功能( RRF)的丟失。方法入選病情穩定的持續不臥床非糖尿病腹膜透析患者60例，隨機分為替米沙坦組和對照組各30例。其中替米沙坦組給予替米沙坦片80 mg/d，觀察時間1年，定期檢測兩組空腹血糖( FPG)、空腹胰島素( FINS)、血紅蛋白( Hb)、總Kt/V、總肌酐清除率( Ccr)、甲狀旁腺素( iPTH)、超敏C反應蛋白( hs－CRP)，計算穩態模型胰島素抵抗指數( HOMA－IR)及RRF。結果研究結束時，對照組HOMA－IR較研究前有所下降，但無顯著性差異( P＞0．05)，替米沙坦組HOMA－IR較對照組顯著下降( 3．24±1．41 vs 4．37±1．93，P＜0．05)，兩組患者RRF均顯著下降，但替米沙坦組較對照組RRF下降延緩〔( 3．25± 1．31 vs 2．35±1．20) ml/min，P＜0．05〕。結論替米沙坦能改善非糖尿病腹膜透析患者胰島素抵抗，并延緩殘余腎功能的丟失。

〔關鍵詞〕腹膜透析;胰島素抵抗;殘余腎功能;替米沙坦

1紹興市人民醫院腎內科

第一作者:官繼超( 1980－)，男，主治醫師，在讀碩士，主要從事腹膜透析方面研究。

腹膜透析是終末期腎臟病( ESRD)患者重要的腎臟替代療法之一，其對血流動力學影響小的特點在老年透析患者中具有獨特優勢。而該類患者普遍存在胰島素抵抗( IR)，腹膜透析使用含葡萄糖透析液一定程度上可能加重該類患者的IR。最近研究表明，IR是非糖尿病腹膜透析患者心血管事件發生和死亡的獨立預測因子〔1〕，改善IR可降低該類患者的心血管事件風險。另一方面，隨著疾病的發展及透析的進行，患者殘余腎功能( RRF)均不可避免地呈下降趨勢，而RRF對提高ESRD患者生活質量及改善預后方面同樣有著重要作用。本研究探討替米沙坦對非糖尿病腹膜透析患者IR及RRF的影響。

1資料與方法

1. 1研究對象2010年7月至2012年8月進入持續性不臥床腹膜透析3個月以上，且病情穩定的非糖尿病患者60例，男29例，女31例，年齡21～80〔平均( 52．1±14．7)〕歲。隨機分為對照組、替米沙坦組，每組30例。納入標準:尿量＞400 ml/d，血壓≥120/70 mmHg，且3個月內未服用血管緊張素轉化酶抑制劑( ACEI)或血管緊張素Ⅲ受體拮抗劑( ARB)類藥物。排除標準:確診為糖尿病;正在使用激素或免疫抑制劑;疑有或并發腎動脈狹窄;獨腎;惡性高血壓;曾患高血壓腦病或發生腦血管事件; 1個月內有腹膜炎、嚴重心衰、活動性肝病、慢性感染性疾病、惡性腫瘤。研究方案經醫院倫理委員會批準，所有患者入組時均簽署知情同意書。

1. 2治療方法替米沙坦組給予替米沙坦片(德國勃林格殷格翰公司生產) 80 mg/d口服;對照組給予ACEI及ARB以外的降壓藥。所有患者血壓控制目標為120～135/70～85 mmHg，如血壓高的患者，加用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑或α受體阻滯劑。所有患者的蛋白攝入量推薦為1．0～1．2 g·kg－1·d－1。均采用Baxter 1．5%或2．5%葡萄糖腹透液透析。

1. 3標本采集及檢測所有患者于進入研究0、6、12個月分別測定空腹血糖( FPG)、空腹胰島素( FINS)、血紅蛋白( Hb)、甲狀旁腺素( iPTH)、高敏C反應蛋白( hs－CRP)，計算總Kt/V、總肌酐清除率( Ccr)，并記錄血壓和24 h尿量。

1. 4 IR及殘余腎功能的評估方法以穩態模型胰島素抵抗指數( HOMA－IR)來評估胰島素抵抗〔2〕，HOMA－IR =〔空腹血糖( mmol/L)×空腹胰島素(μIU/ml)〕/22．5。以腎小球的濾過率計算尿素和肌酐清除率的算術平均值來評估殘余腎功能( RRF)〔3〕，即RRF=(腎尿素清除率+腎肌酐清除率) /2。腎尿素清除率= (尿BUN濃度/血清BUN濃度)×24 h尿量/ 1 440 ml;腎肌酐清除率= (尿肌酐濃度/血清肌酐濃度)×24 h尿量/1 440 ml。

1. 5統計學方法采用SPSS20．0統計軟件包行t及χ2檢驗。

2結果

2. 1兩組患者基線資料比較兩組患者基線年齡、性別、體質量指數( BMI)、腹透治療時間、腹透劑量、腹透液糖暴露值、總膽固醇、甘油三酯、他汀類藥物使用均無顯著性差異( P＞0．05)，見表1。

表1兩組患者基線資料比較(±s，n=30)

表1兩組患者基線資料比較(±s，n=30)

臨床指標　　對照組　　替米沙坦組　P值年齡(歲)　50．4±14．1　 53．8±15．4　 0．372性別(男/女)　16/14　13/17　0．438 BMI( kg/m2)　23．05±2．24　 22．95±2．34　 0．866透析時間(個月)　 6．31±1．98　 5．74±2．05　 0．281腹透劑量( L/d)　7．4±0．9　7．1±1．0　 0．190腹透液糖暴露值( g/d)　 116．7±19．4　 111．0±19．5　 0．264總膽固醇( mmol/L)甘油三酯( mmol/L)他汀類藥物(有/無) 5．76±1．09 1．94±0．49 9/21 5．52±0．95 1．86±0．44 6/24 0．361 0．473 0．371

2. 2兩組患者隨訪資料比較對照組有1例患者因難治性腹膜炎改血透而退出隨訪，其余患者均完成隨訪。研究前，兩組的尿量、血壓、Hb、iPTH、hs－CRP、腹透充分性指標總Kt/V、總Ccr差異均無統計學意義( P＞0．05)。研究結束時，兩組患者Hb均明顯升高，尿量、血壓及iPTH均明顯下降，總體腹透充分性指標則無顯著改變，而替米沙坦組與對照組比較，尿量下降程度及hs－CRP值顯著低于對照組( P＜0．05)，其他上述指標兩組間比較無統計學差異，見表2。

2. 3兩組患者IR及RRF比較研究結束時，對照組HOMAIR較研究前有所下降，但無統計學差異( P＞0．05)，而替米沙坦組HOMA－IR較研究前及對照組均顯著下降( P＜0．05)。研究期間兩組患者RRF均呈明顯下降，替米沙坦組與對照組相比6個月時無統計學差異，12個月時才呈現出統計學差異( P＜0．05)，見表3。

表2兩組患者隨訪資料比較(±s)

表2兩組患者隨訪資料比較(±s)

與同組研究前比較: 1) P＜0．05;與對照組研究后比較: 2) P＜0．05

組別　　時間n　　尿量( ml/d)收縮壓( mmHg)舒張壓( mmHg) Hb ( g/L) iPTH ( ng/L)( mg/L)　Kt/V　Ccr ( L·w－1·1．73－2hs－CRP對照組　研究前30 924．9±225．8　 156．3±10．5　 85．8±9．1　 84．8±13．6　 725．0±180．3　 8．1±1．6　 2．06±0．22　 68．4±4．3研究后29 626．9±155．61)130．6±6．41)　77．6±5．71)　97．2±9．41)252．5±72．61)　7．5±1．4　 1．87±0．23　 66．5±4．5)替米沙坦組研究前30 952．9±253．1　 155．1±10．2　 88．0±8．1　 88．7±13．7　 511．9±168．3　 8．3±1．9　 2．12±0．25　 69．2±3．6研究后30 745．3±216．71) 2)132．1±5．91)　75．8±5．81)　98．8±11．41)258．2±84．31)6．4±1．51) 2)　1．98±0．33　 67．8±3．1

表3兩組患者HOMA-IR及RRF比較(±s)

表3兩組患者HOMA-IR及RRF比較(±s)

第12個月時，對照組為29例，替米沙坦組為30例。與同組0月比較: 1) P＜0．05;與對照組同時點比較: 2) P＜0．05

組別　HOMA－IR RRF( ml/min) n　 0個月　n　 6個月　n　 12個月n　 0個月　n　 6個月　n　 12個月對照組　30　 4．66±2．93　 30　 4．53±2．32　 29　 4．37±1．93　 30　 6．32±2．22　 30　 4．30±1．551)　29　 2．35±1．201)替米沙坦組　30　 4．45±2．40　 30　 3．49±1．531) 2)　30　 3．24±1．411) 2)　30　 6．46±1．94　 30　 4．26±1．351)　30　 3．25±1．311) 2)

3討論

ESRD患者中的IR發生率顯著高于正常人群，改善該類患者的IR對提高生存率及改善預后有著重要的作用。替米沙坦作為一種經典的ARB被廣泛應用于降壓及降尿蛋白領域，由于其特殊的分子結構，近年來，替米沙坦對高血壓患者以及合并糖耐量異?；蛱悄虿』颊叩腎R改善作用逐漸成為研究熱點，最近的一項薈萃分析〔4〕進一步證實了替米沙坦能提高高血壓合并IR或糖尿病患者的胰島素敏感性。然而ESRD患者IR的發生較一般的高血壓及糖尿病患者有著更復雜的機制，替米沙坦對進行腹膜透析的ESRD特定人群IR改善作用鮮有觀察及報道。

本研究發現，單純腹膜透析雖能清除ESRD患者的尿毒癥毒素，改善貧血及繼發性甲狀旁腺功能亢進，對IR有一定改善作用，但效果并不顯著，可能與腹膜透析高糖負荷加重糖耐量異常及IR有關。替米沙坦組在隨訪6、12個月均觀察到HOMA－IR呈顯著降低，提示替米沙坦能獨立于腹膜透析的作用改善IR。研究后兩組患者之間血壓無顯著差異，提示其改善IR作用與降壓作用無關。我們分析可能與以下因素相關:①替米沙坦具有獨特的選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體( PPARγ)激動作用，PPARγ的活化可以誘導脂肪生成酶和與糖代謝調節相關蛋白質的表達，提高細胞對胰島素的敏感性。同時替米沙坦能通過提高血清脂聯素水平改善胰島素抵抗〔4，5〕，而在腹膜透析的患者中血清脂聯素水平低下是其IR的原因之一〔6〕，因此替米沙坦在該類患者同樣能發揮改善IR作用。②腹膜透析患者普遍存在微炎癥狀態〔7〕，表現為hs－CRP、IL－6及TNF－α等炎癥因子升高，而上述炎癥因子在胰島素抵抗的發生發展中起重要作用，替米沙坦可與PPARγ受體結合，調節吞噬細胞功能，還可阻滯C－C趨化因子2b受體，干擾其在炎癥部位招募單核細胞，從而直接調節機體的免疫系統，發揮抗炎作用〔8〕，本研究中也觀察到替米沙坦組hs－CRP較對照組顯著下降，證實了替米沙坦改善微炎癥作用。③ESRD患者普遍存在氧化應激狀態，有研究〔9〕顯示替米沙坦能通過減少NADPH氧化酶p47phox和p22phox mRNA表達發揮抗氧化作用，減輕氧化應激，改善胰島素抵抗。

既往研究表明殘余腎功能( RRF)相對于增加腹膜溶質清除更有利于腹透患者的存活〔10〕，因此保護RRF，延緩其丟失速度顯得十分重要。除傳統的避免使用腎毒性藥物和造影劑及控制血壓等，目前保護RRF措施不多。一般認為ARB類藥物能對非透析慢性腎臟疾病進展起延緩作用，而對已進入透析的ESRD患者，ARB保護RRF的作用尚未完全達成共識，盡管有很多研究支持該類藥物對RRF有保護作用〔11，12〕，但仍存在爭議，最近的一項大樣本觀察性研究提示該類藥物未能顯著延緩殘余腎功能及尿量的下降〔13〕。本研究發現替米沙坦在最初的6個月時對RRF下降的延緩作用并不明顯，這可能與替米沙坦的降壓作用所致的血流動力學改變，腎灌注減少，腎小球濾過率降低有關，12個月時腎臟適應了這種改變，其對RRF下降的延緩作用才得以顯現。結合兩組患者研究結束時血壓無顯著性差異，提示替米沙坦對RRF的作用并非通過降壓起作用，我們推測其可能通過改善患者的微炎癥狀態、減輕氧化應激起到保護RRF的作用。但由于樣本量及觀察時間的限制，替米沙坦對RRF的保護作用仍有待進一步研究。

綜上，在非糖尿病腹膜透析患者中，給予替米沙坦治療，能改善患者的IR，同時對保護RRF具有積極的意義。

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〔2013－12－20修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者:壽張飛( 1967－)，男，主任醫師，博士生導師，主要從事腎移植及透析替代治療方面研究。

〔中圖分類號〕R459. 5

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0325-03;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 032