略論質(zhì)量風(fēng)險導(dǎo)向的確認與驗證

孟泉科

(三門峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化工程系，湖北 三門峽 472000)

略論質(zhì)量風(fēng)險導(dǎo)向的確認與驗證

孟泉科

(三門峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化工程系，湖北 三門峽 472000)

確認與驗證、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理被認為是藥品GMP規(guī)范的基本管理工具。GMP規(guī)范要求確認和驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定。本文研究認為，"確認與驗證"是為了評估質(zhì)量風(fēng)險控制措施的效果所采取的試驗、檢驗和檢查活動，這個活動完成之后，還需要對質(zhì)量風(fēng)險控制措施的效果進行評估，及后續(xù)的質(zhì)量風(fēng)險審核、溝通過程。也就是應(yīng)該在藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的層面上，將質(zhì)量風(fēng)險管理的整個流程體現(xiàn)到"確認與驗證"活動之中。

確認與驗證;評估;質(zhì)量風(fēng)險管理

1 風(fēng)險評估確定確認與驗證范圍這一原則要求的不足之處

根據(jù)藥品GMP規(guī)范[1]，確認與驗證的基本定義或者要求就是為藥品生產(chǎn)的相關(guān)要素提供一種正式的書面證明，證明該GMP要素按照預(yù)定的處理流程能夠持續(xù)穩(wěn)定的實現(xiàn)預(yù)定的工藝目的。關(guān)于"確認與驗證"工作的原則，或者叫做質(zhì)量風(fēng)險在“確認與驗證”工作中的應(yīng)用[2-3]，藥品GMP給出的唯一要求，就是“確認和驗證的范圍和程度應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險評估來確定”。

然而，藥品GMP規(guī)范這一條原則性的要求導(dǎo)致了實施“確認與驗證”管理一個不良的趨勢，就是在實施"確認與驗證"的工作中只進行質(zhì)量風(fēng)險評估，通過質(zhì)量風(fēng)險的評估來確定“確認與驗證”的范圍和程度。在"確認與驗證"實施過程中的質(zhì)量風(fēng)險管理活動也僅此而已。造成了確認與驗證管理體系的先天不足。沒有與驗證相關(guān)的具體風(fēng)險控制措施的落實、風(fēng)險控制后的再評估、風(fēng)險溝通、風(fēng)險審核的過程。我們毫不懷疑，在確認與驗證過程中的質(zhì)量風(fēng)險控制措施的落實，也就是確認與驗證的實施過程。需要引起我們注意的是，如果沒有后續(xù)的再評估、溝通、審核過程，在“確認與驗證”剛開始應(yīng)用的質(zhì)量風(fēng)險評估就變得沒有指導(dǎo)意義了。從理論上說，"確認與驗證"的工作是沒有最終完成的。也就是說，在風(fēng)險管理的層面上來看，以確認與驗證為目的的風(fēng)險評估的整個風(fēng)險管理流程還遠遠沒有完成，這肯定不符合藥品GMP關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的要求。

2 在質(zhì)量風(fēng)險管理層面的確認與驗證定義研究

考慮到有必要將藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的整個流程在“確認與驗證”中落實，我們提出了"立足于質(zhì)量風(fēng)險管理的確認與驗證"的管理觀點。明確了“確認與驗證”工作的管理理念應(yīng)是在“確認與驗證”實施過程中，完成確認與驗證報告之后需要繼續(xù)應(yīng)用包括風(fēng)險再評估、溝通、審核過程的全套質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，就不是單純的用風(fēng)險評估來指導(dǎo)“確認和驗證的范圍和程度”。在“確認與驗證”的實施過程中體現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險管理的全過程，包括質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通和審核。

風(fēng)險是危害發(fā)生概率和傷害嚴重程度的組合。質(zhì)量風(fēng)險就是不能達到預(yù)期質(zhì)量指標的事件發(fā)生概率及其影響程度的組合。ISPE基礎(chǔ)指南第7卷《基于風(fēng)險的藥品生產(chǎn)》[4]就引用FDA等官方的報告說："零風(fēng)險"的概念并不適用于醫(yī)藥產(chǎn)品。所以，藥品GMP管理的活動目的就是要采取措施控制并降低藥品的質(zhì)量風(fēng)險。這一共識也就成了各國藥品GMP普遍采取藥品質(zhì)量風(fēng)險管理這一工具的依據(jù)。也只有降低并控制了質(zhì)量風(fēng)險，才有可能持續(xù)的穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量指標和預(yù)定用途的藥品。歸根到底的說，“確認與驗證”是一種藥品質(zhì)量風(fēng)險管理過程中所需采取的對擬采取的質(zhì)量風(fēng)險控制措施的評估手段[5]，“確認與驗證”只是質(zhì)量風(fēng)險管理這個工具的實施過程的一部分。

藥品GMP規(guī)范把“確認與驗證”劃分為設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認、工藝驗證等幾個階段。當(dāng)然在具體的確認與驗證管理過程中，包括用戶需求標準(URS)、FAT測試、SAT測試等也有可能納入GMP或者GEP管理的范疇。如果我們把這些同"確認與驗證"相關(guān)的活動用質(zhì)量風(fēng)險管理的觀念來重新梳理，得到的結(jié)果就變成了各個階段的“確認與驗證”都是控制和降低質(zhì)量風(fēng)險的一個措施、一個對擬采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險控制措施的評估手段、一個有正式文件證明的證據(jù)而已。所以"確認與驗證"就是質(zhì)量風(fēng)險管理的一個步驟，或者說是為了評估擬采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險控制措施而進行的試驗、檢驗或檢查的一段插曲。在"確認與驗證"實施過程中，應(yīng)該對該項目具體的“質(zhì)量風(fēng)險管理”的措施、控制要領(lǐng)、重要的參數(shù)記錄進行評估，確認通過這些試驗、檢驗及檢查的結(jié)果、參數(shù)的監(jiān)控記錄可以有效的評估所采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險控制措施的實施效果和所能降低質(zhì)量風(fēng)險的程度及其有效性，當(dāng)然在“確認與驗證”完成評估藥品質(zhì)量風(fēng)險管理控制措施所需的記錄、正式證據(jù)的采集后，還需要后續(xù)的控制后的風(fēng)險評估、質(zhì)量風(fēng)險的溝通管理等方面的工作。在質(zhì)量風(fēng)險管理角度來看，只有完成后續(xù)的風(fēng)險控制措施再評估、質(zhì)量風(fēng)險的審核及溝通過程，“確認與驗證”活動才是最終完成，才能夠確保“確認與驗證”的結(jié)果能得到有效的運用，藥品質(zhì)量風(fēng)險控制措施才能得到很好的貫徹執(zhí)行。

通過這樣的梳理過程，我們可以站在質(zhì)量風(fēng)險管理的角度給“確認與驗證”重新下一個定義[6]：一種采集評估藥品質(zhì)量風(fēng)險管理擬執(zhí)行的質(zhì)量風(fēng)險控制措施的效果所需記錄及數(shù)據(jù)證據(jù)的試驗、檢驗或檢查活動，這類活動最終形成了一套可以用于評估藥品質(zhì)量風(fēng)險控制措施效果及質(zhì)量風(fēng)險降低程度的正式書面記錄，這種記錄可以證明相關(guān)的藥品質(zhì)量風(fēng)險得到有效的控制，可以證明采取了相應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險控制措施的這種質(zhì)量風(fēng)險受控狀態(tài)(也就是持續(xù)驗證狀態(tài))下，能夠持續(xù)穩(wěn)定的實現(xiàn)某個特定的工藝目的，工藝操作的目的可以滿足預(yù)期的目的或用途。由于所采取的藥品質(zhì)量風(fēng)險控制措施、所形成的記錄、風(fēng)險的管理措施等需要與質(zhì)量風(fēng)險的級別相適應(yīng)，自然，這種與質(zhì)量風(fēng)險級別相適應(yīng)試驗、檢驗及檢查，也就構(gòu)成了“確認與驗證”的程度和范圍。這也就是藥品GMP規(guī)范對“確認與驗證”的質(zhì)量風(fēng)險管理原則的緣由。

3 建立以質(zhì)量風(fēng)險管理為基礎(chǔ)的確認與驗證管理體系的研究

質(zhì)量風(fēng)險作為藥品GMP管理最基礎(chǔ)的管理理念之一。藥品質(zhì)量風(fēng)險管理是最有效的質(zhì)量管理持續(xù)改進的工具。應(yīng)該自覺的在其他藥品GMP管理活動之中應(yīng)用這一管理理念，而不是單純的應(yīng)用風(fēng)險評估的模板或者式樣，而是要在具體的活動之中貫徹從質(zhì)量風(fēng)險評估開始的一系列藥品質(zhì)量風(fēng)險管理活動，還包括風(fēng)險控制，風(fēng)險溝通和風(fēng)險審核。只有做好后續(xù)的風(fēng)險再評估、風(fēng)險溝通和風(fēng)險審核，質(zhì)量風(fēng)險管理的風(fēng)險評估活動才變得有意義，才能發(fā)揮其應(yīng)有的指導(dǎo)作用。“確認與驗證”是公認的藥品質(zhì)量保證的管理手段之一，我們應(yīng)該在“確認與驗證”活動中應(yīng)用藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的整個工作流程，而不是局限于“經(jīng)過風(fēng)險評估來確定確認和驗證的范圍和程度”。

結(jié)合藥品GMP規(guī)范的確認與驗證管理要求，質(zhì)量風(fēng)險導(dǎo)向確認與驗證管理體系應(yīng)該是這樣設(shè)計的：

第一部分：質(zhì)量風(fēng)險評估，對確認與驗證對象進行全面的具體描述之后進行風(fēng)險評估，一般來說，包括系統(tǒng)影響性評估、部件關(guān)鍵性評估及GMP要素的魚骨圖風(fēng)險評估。在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，制定關(guān)于校驗校準、確認與驗證計劃、設(shè)備維護保養(yǎng)、取樣及質(zhì)量檢測計劃、趨勢分析計劃等。

第二部分：確認與驗證方案，全面落實第一部分風(fēng)險評估所制定的確認與驗證計劃，分為設(shè)計確認、安裝確認、運行確認、性能確認四個階段。這里需要強調(diào)的是，需要納入確認與驗證范圍的不只是傳統(tǒng)意義上的設(shè)備或者操作要素，而應(yīng)該是GMP所有的要素，包括如操作人員、取樣人員的資質(zhì)確認。

第三部分：確認與驗證記錄模板設(shè)計。由于確認與驗證適用的很多記錄是專門設(shè)計的，所以，需要將確認與驗證的記錄專門設(shè)計出來，與確認與驗證中使用的其他質(zhì)量管理體系的記錄一起組成確認與驗證所需的記錄資料。上述的記錄設(shè)計及記錄填寫的設(shè)計均需要滿足質(zhì)量體系對記錄管理、文件管理的有關(guān)要求。

第四部分：確認與驗證報告的摘要及確認與驗證報告。根據(jù)確認與驗證項目的復(fù)雜程度決定是否需要形成報告摘要，對確認與驗證的測試、檢查進行全面的梳理，必要的數(shù)據(jù)分析、管理要求等。

第五部分：確認與驗證實施記錄。在確認與驗證報告之后，應(yīng)收錄與驗證測試相關(guān)的所有的記錄資料，如檢查記錄、測試記錄、檢測報告及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析資料。必要時應(yīng)收錄電子資料。

第六部分：確認與驗證項目的回顧計劃。因為質(zhì)量風(fēng)險管理需要回顧評估，所以需要結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險評估的計劃，列出具體的關(guān)于校驗校準、維護保養(yǎng)、取樣及監(jiān)測、趨勢分析、驗證測試結(jié)果的回顧評估計劃及回顧評估的有關(guān)要求，給出回顧評估的應(yīng)用表格。應(yīng)明確需要詳細了解回顧評估結(jié)果的部門和人員。

第七部分：確認與驗證報告的審核批準。這一部分應(yīng)包括根據(jù)確認與驗證結(jié)果需要修訂的文件、記錄的修訂、培訓(xùn)、審核情況，確認與驗證報告的審核情況、確認與驗證測試過程中關(guān)于變更與偏差的審核情況，制定的再確認再驗證計劃等。審核合格后，發(fā)放確認與驗證合格證書。

通過上述七個部分的技術(shù)資料的支持，才能完成質(zhì)量風(fēng)險導(dǎo)向的確認與驗證管理。換句話說，要建立完善的確認與驗證管理體系，至少需要從上述七個方面對確認與驗證的管理進行全面策劃。驗證年度或者再確認再驗證之前，均應(yīng)按照回顧評估計劃的要求，形成回顧評估的報告。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證中心組織.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社, 2011.

[2] 周 瑜.GMP中設(shè)備設(shè)施的確認(驗證)和風(fēng)險評估分析[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2012, 33(2):25-27 .

[3] 王 翔，楊 悅.淺談制藥企業(yè)驗證活動中風(fēng)險評估的應(yīng)用研究[J].中國藥物評價，2013, 30(4):238-242.

[4] 國際制藥工程協(xié)會.ISPE基礎(chǔ)指南第7卷《基于風(fēng)險的藥品生產(chǎn)》[M].美國佛羅里達州坦帕市: 國際制藥工程協(xié)會(ISPE) ,2010.

[5] 石春艷.制藥企業(yè)驗證活動中風(fēng)險評估的應(yīng)用研究[J].中國科技投資，2014(A16):305.

[6] 石正國.立足于質(zhì)量風(fēng)險管理的確認與驗證[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報，2014-12-8(A6).

(本文文獻格式：孟泉科.略論質(zhì)量風(fēng)險導(dǎo)向的確認與驗證[J].山東化工，2016，45(12)：87-88，91.)

Verification and Validation: on Quality Risk Oriented

Meng Quanke

(Biology and Chemical Engineering Department,Sanmenxia Polytechnic,Sanmenxia 472000,China)

PQRM(pharmaceutical Quality Risk Management) and verification & validation, are considered to be the basic management tool drug GMP specification. The GMP specification presented that range & degree of validation & verification shall be determined by Risk Assessment. This study concluded that, "verification & validation" is a test, examination and inspection activities are undertaken in order to assess the quality of Risk Control Measures' effect, after the completion of this activity, also need to evaluate the effect of Risk Control Measures of Quality Risk, and quality of auditing risk, follow-up communication process. Also it should be in the Quality Risk Management of pharmaceutical, the whole process of Quality Risk Management to reflect the "verification & validation" activities.

verification & validation; quality evaluation; quality risk management

2016-04-07

R95

A

1008-021X(2016)12-0087-02