參芪膠囊改善多囊卵巢綜合征患者子宮內膜容受性的臨床研究*

韓 蕓，董 英，鐘秀馳，黃健玲

(1．濱州醫學院，山東 煙臺 264003;2．廣東省中醫院，廣州 510120)

參芪膠囊改善多囊卵巢綜合征患者子宮內膜容受性的臨床研究*

韓 蕓1，董 英1，鐘秀馳2，黃健玲2

(1．濱州醫學院，山東 煙臺 264003;2．廣東省中醫院，廣州 510120)

目的:探討參芪膠囊對改善多囊卵巢綜合征患者促排卵周期子宮內膜容受性的臨床療效。方法:將46例多囊卵巢綜合征患者按隨機數字表法分為對照組與治療組各23例，對照組采用克羅米芬治療，治療組在對照組的基礎上加用參芪膠囊治療。比較2組患者臨床療效、排卵率及妊娠率、子宮內膜厚度及類型、子宮動脈及卵巢間質動脈的血流動力學參數等。結果:治療組治療后子宮動脈、卵巢間質動脈RI及PI值均顯著降低，治療前后比較差異有統計學意義;治療后治療組左卵巢間質動脈PI、RI也較對照組顯著降低，差異有統計學意義，治療組的子宮內膜厚度明顯高于對照組，治療組妊娠率明顯高于對照組。結論:參芪膠囊有改善子宮內膜厚度、子宮動脈及卵巢間質動脈血流的作用，從而改善子宮內膜容受性，提高妊娠率。

多囊卵巢綜合征;參芪膠囊;子宮內膜容受性;血流動力學參數

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是由生殖內分泌和代謝功能異常導致的排卵障礙性疾病，是導致排卵障礙性不孕的常見病因之一。克羅米芬(clomiphene citrate，CC)為臨床上PCOS一線促排卵方案用藥，排卵率高達75% ～80%，但妊娠率低［1］，且易引起流產，其原因，一方面PCOS患者合并胰島素抵抗、糖脂代謝異常、高雄激素血癥等可導致體內雌二醇(estradiol，E2)水平升高，孕酮(progesterone，P)水平降低，E2/P比例失調繼而引起子宮內膜發育障礙、子宮內膜容受性(endometrial receptivity)下降［2］;另一方面，CC具有抗雌激素和弱雌激素雙重作用，可影響子宮內膜發育和胚胎種植，降低子宮內膜對胚胎的接受性，使宮頸黏液變得少而黏稠，不利于精子著床，進一步干擾了子宮內膜容受性的建立。因此，如何改善子宮內膜容受性以提高胚胎著床率是一項挑戰。中醫藥具有多系統、多靶點的整體調控作用，在改善子宮內膜容受性方面具有明顯優勢，可通過調整女性生殖內分泌環境提高卵子質量、改善著床環境，且未發現胚胎毒性。筆者發現，參芪膠囊在改善PCOS患者子宮內膜容受性方面取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例來源于2012年2月至2013年12月在廣東省中醫院婦科門診就診的患者，篩選出符合診斷標準且有生育要求的患者共46例，采用隨機數字表法分為對照組和治療組各23例。對照組年齡(28.29±2.57)歲，初潮年齡(13.52± 1.12)歲，月經病程(9.48±3.92)年，不孕病程(3.10±1.45)年。治療組年齡(27.81±2.69)歲，初潮年齡(13.71±1.49)歲，月經病程(11.05 ±3.26)年，不孕病程(2.90±1.55)年。2組患者基線資料經統計學分析差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

觀察期間因患者個人因素中途脫落4例，其中對照組2例，治療組2例，全部按剔除病例計算。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 PCOS診斷標準參照歐洲人類生殖協會(ESHRE)和美國生殖醫學協會(ASRM)于2003年鹿特丹專家會議推薦的標準［3］:①稀發排卵或無排卵;②高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥;③卵巢多囊性改變，一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2～9 mm的卵泡和/或卵巢體積＞10 ml;④上述3條中符合2條。

1.2.2 中醫證候診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年版)［4］中藥治療月經不調、閉經和不孕癥的臨床研究指導原則，辨證屬腎虛夾痰濕或腎虛夾血瘀證。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 符合西醫診斷標準;符合中醫證候診斷標準;年齡18～35歲有生育要求者;近3個月內無應用CC及激素類藥物史;男方精液常規正常。

1.3.2 排除標準 既往用CC促排卵無效者;治療期間合并使用其他促排卵藥物者;其他原因導致PCOS臨床和內分泌征象相仿的疾病，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、甲狀腺病變或腫瘤等［3］;年齡＜18歲或＞35歲者;經檢查證實輸卵管性因素、免疫性因素、子宮發育不良所致不孕者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 于月經周期(或撤退性出血)第5天口服50 mg枸櫞酸氯米芬片(商品名:法地蘭，塞浦路斯高特制藥有限公司，50 mg/片，國藥準字H20091079)，每日1次，連續服用5 d。

1.4.2 治療組 在對照組治療基礎上加用參芪膠囊，于月經周期(或撤退性出血)第5天口服50 mg枸櫞酸氯米芬片，每日1次，連續服用5 d;第14天或排卵后開始服用參芪膠囊(院內制劑，批號Z20070842，0.5 g/粒)，每日3次，每次5粒，至月經來潮或確定妊娠。

適時指導患者性生活。治療中若月經未按時來潮或超過45 d，查尿HCG為陰性以排除妊娠，并給予黃體酮膠丸0.2 g/d，連服5～7 d撤退性出血。

1.4.3 治療療程 2組治療期間如未妊娠，重復上述治療方案，觀察3個月經周期;若治療期間成功妊娠者停止治療。療程結束后隨訪1年。

1.5 觀察指標

1.5.1 經陰道彩色多普勒超聲(TV-CDFI)檢查 采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司LOGIQ型)，陰道探頭頻率7.5～10MHz。于月經周期第4天，患者取膀胱截石位，將避孕套套住陰道探頭，表面涂少許耦合劑置入陰道內，啟用彩色多普勒鍵，采用彩色取樣框測量子宮動脈、卵巢間質動脈等動脈血流頻譜，計算并記錄血流動力學指標，即阻力指數(resistance index，RI)和搏動指數(pulsatility index，PI)，上述數據均取3次測量均值為最后記錄。測量排卵當日子宮內膜厚度，并將內膜按照Gonen等［5］標準分為3種類型，A型為三線型或多層子宮內膜，外層和中部強回聲以及內層低回聲或暗區，宮腔中線回聲明顯;B型為弱三線型，宮腔中線回聲不明顯;C型為均質強回聲，無宮腔中線回聲，所有超聲檢測由同一超聲醫生完成。

1.5.2 B超監測卵泡發育 采用日本西門子黑白B型超聲診斷儀，于月經周期第11天開始監測卵泡，隔日監測1次;若最大卵泡直徑≥15 mm時改為每日監測1次;卵泡直徑≥18 mm為成熟卵泡。若超聲監測已排卵則停止監測，指導患者適時同房。若誘導排卵時 ＞3枚優勢卵泡(卵泡直徑≥14 mm)，則取消當月周期治療。

1.5.3 基礎體溫測定(BBT) 按WHO標準判斷曲線，2組患者每日清晨醒后不進行任何活動，立即測量體溫(舌下放置5 min)并做記錄，如有影響基礎體溫的特殊情況(如同房、感冒、飲酒、失眠等)均需注明，治療期間連續測定。

1.6 療效評定標準

1.6.1 妊娠判定 治療期間BBT高溫相持續天數≥18 d，血β-HCG＞5 IU/L，B超檢查宮內外未見妊娠囊者，復查血β-HCG逐漸下降并行經者為生化妊娠，生化妊娠計入妊娠率但不計入臨床妊娠;停經8周B超檢查示孕囊或原始心管搏動，可確定為臨床妊娠。

1.6.2 總療效判定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］制定:痊愈:妊娠或月經周期恢復正常(28～32 d)，基礎體溫典型雙相3個周期，B超監測卵巢有優勢卵泡形成3個周期;顯效:月經周期基本正常(40 d以內)，基礎體溫典型雙相2個周期，B超監測卵巢有優勢卵泡形成2個周期;有效:月經3個月內來潮1次以上，3個療程中至少1個周期基礎體溫典型雙相，B超監測有優勢卵泡形成1個周期;無效:經連續治療3個周期，月經周期無明顯改善，3個月內月經未來潮，基礎體溫單相，B超監測未見優勢卵泡形成。

1.7 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者總療效比較

對照組21例，痊愈4例(19.05%)，顯效3例(14.28%)，有效 10例(47.62%)，無效 4例(19.05%)，總有效率80.95%(17/21);治療組21例，痊愈8例(38.10%)，顯效4例(19.05%)，有效7例(33.33%)，無效 2例(9.52%)，總有效率90.48%(19/21)。經χ2檢驗，2組總有效率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 2組排卵及妊娠情況比較

2組患者無1例發生卵泡過度刺激綜合征。對照組共治療63個周期，排卵周期57個，排卵率90.48%，妊娠4例，妊娠率19.05%;治療組共治療56個周期，排卵周期50個，排卵率89.29%，妊娠8例，妊娠率38.10%，2組排卵率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療組妊娠率高于對照組，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。隨訪對照組早期流產1例(生化妊娠)，活產率75%。治療組活產率100%。

2.3 2組子宮內膜厚度、類型、阻力指數及搏動指數比較

2.3.1 2組排卵日子宮內膜厚度比較 對照組63個治療周期內，平均子宮內膜厚度為(8.41± 1.85)mm，治療組56個治療周期內，平均子宮內膜厚度為(9.96±2.36)mm，明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)。

2.3.2 2組子宮內膜類型比較 2組患者治療前子宮內膜類型經統計學分析差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后對照組子宮內膜以B型為主占 47.62%(10/21)，A型其次占28.57%(6/21)，C型占23.81%(5/21)，A型+B型比例為76.19%。治療后治療組子宮內膜以B型為主占47.62%(10/21)，A型其次占38.10%(8/ 21)，C型占14.29%(3/21)，A型 +B型比例為85.71%。治療組A+B型子宮內膜形態所占比例高于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3.3 2組治療前后超聲血流動力學指標比較 表1顯示，42例患者中，11例治療期間妊娠(10例臨床妊娠未復查彩色多普勒超聲，1例生化妊娠患者于下個月經周期復查)，1例于治療結束1個月后妊娠，因此32例患者進入配對t檢驗。治療組治療后子宮動脈及卵巢間質動脈PI、RI均較治療前降低(P＜0.05)，對照組治療前后RI、PI比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療組治療后左卵巢間質動脈PI、RI明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 2組治療前后子宮及卵巢血流動力學指標比較(±s)

表1 2組治療前后子宮及卵巢血流動力學指標比較(±s)

注:與本組治療前比較:△P＜0.05，△△P＜0.01;與對照組治療后比較:*P＜0.05，＊＊P＜0.01

組 別 例數 時 間 子宮動脈 左卵巢間質動脈 右卵巢間質動脈PI RI PI RI PI RI對照組 17 治療前 2.71±0.31 0.85±0.16 1.46±0.61 0.81±0.16 1.40±0.66 0.77±0.13治療后 2.66±0.42 0.82±0.11 1.31±0.60 0.82±0.10 1.24±0.49 0.76±0.11治療組 15 治療前 2.84±0.40 0.85±0.09 1.62±0.71 0.81±0.14 1.48±0.64 0.78±0.17治療后 2.49±0.38△△ 0.77±0.06△ 0.97±0.24△△＊0.72±0.09△＊＊ 1.03±0.40△△ 0.70±0.08△

3 討論

子宮內膜容受性是指子宮內膜接受胚胎著床的能力。子宮內膜“種植窗”期僅為排卵后的6～10 d，即月經周期的第20～24天［6］，持續不到48 h。子宮內膜的正常發育、胚胎的良好接受性以及與胚胎之間相互協調作用對于成功妊娠具有重要作用。A、B型子宮內膜更易于胚胎的著床和發育。PCOS患者特別是稀發排卵或無排卵型患者，其內膜常無正常的周期性變化，超聲下子宮內膜多持續呈現B或C型。本研究通過比較2組治療前后相關指標，顯示治療后治療組妊娠率高于對照組，并能增加A、B型子宮內膜形態所占比例，改善子宮內膜厚度;治療組治療后子宮動脈及卵巢間質動脈RI、PI均降低，表明血管阻力降低，子宮和卵巢血流灌注良好。本研究表明，參芪膠囊能促進子宮內膜生長，有助于改善CC促排卵周期后的子宮內膜菲薄，改善內膜形態和血流分布，使子宮內膜和胚胎發育更同步，并可提供更多的血流量至優勢卵泡的卵巢或黃體，有助于卵泡和子宮內膜的生長發育和局部組織微循環狀態的調整，改善子宮內膜的容受性，有利于受精卵著床，這可能是妊娠率升高的原因之一。

中醫學認為腎藏精，主生殖，腎-天癸-沖任-胞宮軸為女性生殖軸。腎藏精的功能決定子宮的正常生理功能，故改善子宮內膜容受性必從補腎入手。腎陽虛不能溫煦脾陽，運化失職，水液停滯，痰濕內生，痰濕阻滯沖任，精血不能充盈血海，癥見月經不調和不孕。故排卵期后，益腎填精以助腎之封藏，健脾導痰以開啟胞宮，有助于孕卵著床。參芪膠囊源自廣東省名老中醫李麗蕓教授的經驗方，由菟絲子、丹參、當歸、雞血藤、黨參、黃芪、山藥、茯苓、白術、澤瀉等組成。方中菟絲子補益肝腎，為平補腎陰腎陽之佳品。有實驗認為，菟絲子黃酮提取物對大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸功能具有多方面的影響。如提高腺垂體對LRH的反應性，增強卵巢人絨毛膜促性腺激素(HCG)/黃體生成素(LH)受體數目與親和力，使去勢大小鼠陰道上皮細胞角化和子宮質量增加等，提示菟絲子黃酮具有雌激素樣活性［7］;丹參、當歸、雞血藤補血活血、祛瘀調經，改善卵巢局部的血液循環，增加卵巢血流量，促使卵泡發育、成熟;黃芪、山藥、黨參益氣健脾;白術、茯苓健脾益氣、化濕利水;白術與茯苓配伍補益脾胃之氣、健脾燥濕，助脾運化之效更彰，諸藥合用共奏補腎健脾、導痰活血之功。本研究發現，克羅米芬促排卵周期中應用參芪膠囊，可通過增加子宮內膜厚度改善內膜類型、血流動力學和改善子宮內膜容受性，提高胚泡著床率，從而使患者成功妊娠，值得臨床進一步推廣使用。

［1］Dhaliwal LK，Suri V，Gupta KR，et al．Tamoxifen:An alternative to clomiphenein women with polycystic ovary syndrome［J］．Journal of Human Reproductive Sciences，2011，4 (2):76-79．

［2］Lopes IM，Baracat MC，Simoes Mde J，Endometrium in women with polycystic ovary syndrome during the window of implantation［J］．Rev Assoc Med Bras，2011，57:702-709．

［3］TheRotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Workshop Group．Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome［J］．Fertil Steril，2004，81(1):19-25．

［4］鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則［M］．北京:中國醫藥科技出版社，2002:239．

［5］Gonen Y，Casper RF．Prediction of implantation by sonographic appearance ofthe endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fezrtilization(IVF)［J］．J In Vitro Fert Embryo Transf，1990，7(3):146-152．

［6］Martin J，Dominguez F，Avila S，et al．Human endometrial receptivity:gene regulation［J］．Reprod Immunol，2002，55(1-2):131．

［7］Azziz R，Woods KS，Reyna R，et al．The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population［J］．Journal of Clinical Endocrinology Metabolism，2004，89(6): 2745-2749．

Clinical Research of Shenqi Capsule on Improving the Endometrial Receptivity in Patients with Polycystic Ovary Syndrome

HAN Yun1，DONG Ying1，ZHONG Xiu-chi2，HUANG Jian-ling2
(1．Binzhou Medical University，Shangdong Yantai 264003，China; 2．Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510120，China)

Objective:To explore the effect of Shenqi Capsule therapy ovulation stimulation cycles on the endometrial receptivity of polycystic ovarian syndrome patients．Methods:46 patients with polycystic ovarian syndrome were selected and randomly divided into control group and treatment group，23 cases in each group．The control group was treated by Clomiphene，the treatment group added Shenqi Capsule on the basis of the control group．The clinical efficacy，the ovulation rate and pregnancy rate，the endometrial thickness and endometrial pattern，blood flow parameters of uterine artery and ovarian stromal artery of two groups were compared．Results:After treatment，resistive index(RI)and pulsatility index(PI)of the uterine artery and ovarian stromal artery of treatment group were significantly lower，the differences before and after treatment were significant．After treatment，resistive index(RI)and pulsatility index(PI)of the left ovarian stromal artery of the treatment group were significantly lower than the control group．The thickness of endometrium of treatment group was statistically significantly thicker than that of the control group，the pregnancy rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group．Conclusion:Shenqi Capsule is effective in improving endometrial thickness，blood flow on the uterine artery and ovarian stromal artery，improving endometrial receptivity of polycystic ovarian syndrome，getting a better pregnancy rate．

Polycystic ovarian syndrome;Shenqi Capsule;Endometrial receptivity; Hemodynamic parameters

R711．75

B

1006-3250(2016)09-1208-04

2016-01-13

廣東省中醫藥局科研課題(2010156)-李麗蕓教授經驗方調節PCOS患者子宮內膜容受性的臨床研究

韓 蕓(1982-)，女，山西大同人，講師，醫學博士，從事中醫藥婦科疾病的臨床與研究，E-mail:hanyun．000@ 163．com。