膽南星治療癌性疼痛的臨床研究

潘玉真，殷東風，邢玉慶，高 宏，邢向榮，唐廣義，周立江

(遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032)

膽南星治療癌性疼痛的臨床研究

潘玉真，殷東風△，邢玉慶，高 宏，邢向榮，唐廣義，周立江

(遼寧中醫藥大學附屬醫院，沈陽 110032)

目的:觀察膽南星復方制劑單獨及聯合世界衛生組織(WHO)三階梯法治療癌性疼痛的臨床療效與安全性。方法:選取癌痛患者共80例分2個大組即輕度疼痛組20例，中重度疼痛組60例。在2大組內分層隨機、等分為膽南星組和對照組。中重度疼痛組聯合應用阿片類止痛藥物，觀察疼痛程度評分、疼痛緩解率、阿片類藥物應用情況等。結果:輕度疼痛，膽南星組疼痛緩解率達90%，高于對照組;中重度疼痛治療后膽南星組嗎啡用量(172 mg)少于對照組(198.67 mg)，差異有統計學意義;膽南星組嗎啡增量幅度較對照組下降，但差異無統計學意義。結論:膽南星有鎮痛、鎮靜作用，與三階梯法聯合應用治療癌痛可減少阿片類用藥劑量及頻次。

癌性疼痛;膽南星;WHO三階梯療法

癌性疼痛是惡性腫瘤最常見、最迫切需要解決的臨床癥狀之一，嚴重影響中晚期癌癥患者的生存質量。近年來，在三階梯止痛療法的基礎上，依據中醫基礎理論開展了中醫藥治療癌性疼痛的臨床研究。中藥天南星不僅具有鎮痛、鎮靜的作用，還可抑制腫瘤細胞的活性。但由于其味苦、辛溫、有毒且具有辛烈開泄之性，遂使眾多醫家慎用或棄用。而《本草匯言》曰:天南星，前人以牛膽制之，名曰膽星。牛膽苦寒而潤，有益肝鎮驚之功，制星之燥而使不毒，所以膽南星臨床應用則更為安全。因此針對癌痛患者，在傳統辨證論治基礎上加入膽南星，以期達到專方專藥、效專力宏的目的。本文對遼寧中醫藥大學附屬醫院腫瘤科住院治療的癌性疼痛患者，應用膽南星治療的臨床療效進行回顧性分析和研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年5月至2010年6月間入院診治的癌性疼痛患者共80例，其疼痛臨床特點均為痛處固定、多為脹痛、刺痛、痛而拒按，中醫辨證屬“不通則痛”之實證者以及虛實夾雜證者。男48例，女32例;年齡42～84歲，平均年齡(56.3±4.2)歲;其中肺癌26例，胃癌8例，乳腺癌7例，卵巢癌6例，腸癌5例，胰腺癌4例，宮頸癌4例，肝癌3例，骨轉移3例，食道癌2例，下咽癌2例，舌癌2例，膽囊癌1例，膀胱癌1例，惡性黑色素瘤1例，鼻咽癌1例，腎癌1例，輸尿管癌1例，腮腺癌1例，子宮內膜癌1例。各組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準:均經臨床及病理檢查確診為惡性腫瘤且合并有癌性疼痛患者;意識清楚，無智力及精神障礙，語言表達能力正常，能準確表達疼痛程度及性質;患者肝腎功能均正常，且均以口服中藥湯劑治療。排除標準:觀察期開始前的1個月內，對腫瘤患部或疼痛部位使用放射治療或神經阻斷治療的患者;接受放化療及雙膦酸鹽類藥物治療能明顯減輕疼痛的患者;任何原因導致不能口服中藥的病例予以剔除。

1.3 治療方法

1.3.1 實驗分組 根據NCCN公布的癌癥疼痛治療指南中的數字評估法(NRS)將病例分為輕度疼痛組(疼痛評分1～3分)和中重度疼痛組(即疼痛評分＞4分者，其中評分4～6分者為中度疼痛;評分7～10分為重度疼痛)。表1顯示，在2組內又分別按照性別、年齡情況分層隨機分為膽南星組和對照組2個亞組。

本研究分組采用分層隨機化，其目的是保證減小Ⅰ型錯誤，并可提高小樣本(＜400)試驗的把握度，分層化對于組間樣本分布的均衡性具有重要作用［1］。

表1 分組分層及各組用藥

1.3.2 實驗給藥 對照組給予柴胡龍牡湯:柴胡10 g，生龍骨30 g，生牡蠣30 g，黃芩15 g，法半夏10 g，太子參20 g，山慈菇15 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，莪術15 g，薏苡仁20 g，浙貝母20 g，炙甘草10 g，夏枯草15 g等。膽南星組在上述柴胡龍牡湯中加入膽南星，其中在中重度疼痛組中均聯合應用阿片類止痛藥物治療。中草藥均由遼寧中醫藥大學附屬醫院中藥局提供，并由藥局煎藥機煎煮，每劑常規煎出3袋，100 ml/袋，每次1袋，每日3次溫服，共服用2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 疼痛程度評分 采用數字評估法(NRS)進行評估，由患者、家屬及醫護人員結合問診共同完成。分別在用藥前后不同時點進行評價，并為每位患者建立癌痛評估及治療檔案，記錄治療用藥及劑量、治療前后NRS以及不良反應。對各組不同時間點NRS分值進行分析并統計P值。本研究所使用的癌痛臨床評估表內容，包括疼痛部位、疼痛數字評價量表法(NRS)評分、疼痛強度、疼痛性質、疼痛持續時間、止痛藥名稱及用量和不良反應。

1.4.2 疼痛緩解率 疼痛緩解率可以反映止痛藥物的療效。計算膽南星組與對照組有效率差異，可以觀察膽南星對癌性疼痛的療效。有效率=顯效率(部分緩解+完全緩解)+微效率(輕度緩解)。

完全緩解(CR):完全無疼痛，NRS評分減少到0分;部分緩解(PR):疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響，NRS評分減少1/2～3/4;輕度緩解(MR):疼痛較給藥前減輕，但仍明顯疼痛，NRS評分減少小于1/2;無效(NR):疼痛與給藥前比無減輕，NRS評分無減少。

1.4.3 阿片類止痛藥應用情況分析 中重度疼痛組計算患者在治療開始第1天及第14天每24 h使用鎮痛藥物劑量，并按下列公式計算等效口服嗎啡劑量。對各組治療前后等效嗎啡用量增加或減少的百分比進行比較，計算統計學差異。

等效嗎啡劑量換算:4.2 mg芬太尼透皮貼劑(72 h)≈30 mg(24 h)羥考酮≈20 mg(24 h)腸外嗎啡≈60 mg(24 h)口服嗎啡。10 mg(24 h)口服嗎啡≈40 mg(24 h)口服曲馬多。

1.4.4 安全性觀察指標 用藥前、用藥第14天行血常規、肝功能、腎功能等實驗室檢查。

1.4.5 觀察阿片類止痛藥的不良反應 觀察中重度疼痛組應用阿片類止痛藥期間，出現惡心、嘔吐、便秘及呼吸抑制等不良反應的情況及發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，計量數據采用 t檢驗，計數數據采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疼痛緩解率

2.1.1 輕度疼痛組 表2顯示，2組治療前患者疼痛評分比較差異無統計學意義，治療后膽南星組疼痛評分(1.1±0.54)，疼痛緩解率90%，其中2例CR，5例PR，2例MR，1例NR。與對照組比較疼痛緩解率明顯增高，差異有統計學意義(P＜0.05)，與治療前比較疼痛明顯緩解(P＜0.01)。對照組疼痛評分(1.9±0.77)，疼痛緩解率60%，1例CR，2例PR，3例MR，4例NR，治療后疼痛雖較前緩解，但與治療前比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表2 輕度疼痛組2亞組疼痛治療前后評分及疼痛緩解率(分，±s)

表2 輕度疼痛組2亞組疼痛治療前后評分及疼痛緩解率(分，±s)

注:治療前2組比較:*P＞0.05;2組治療后比較:△P＜0.05;膽南星組治療前后比較:★P＜0.01;對照組治療前后比較:☆P＞0.05

組 別 例數 治療前疼痛平均分治療后疼痛平均分疼痛緩解率(%)膽南星組 10 2.6±0.49* 1.1±0.54△★90對 照 組10 2.4±0.49 1.9±0.77 60

2.1.2 中重度疼痛組 表3顯示，治療前2組患者疼痛評分比較差異無統計學意義，治療后膽南星組疼痛評分(2.37±0.86)，疼痛緩解率96.7%，其中1例CR，26例PR，2例MR，1例NR;對照組疼痛評分(2.23±0.81)，疼痛緩解率93.3%，1例CR，25例PR，2例MR，2例NR，二者比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表3 中重度疼痛組2亞組疼痛治療前后評分及疼痛緩解率［例(%)］

2.2 中重度疼痛組阿片類止痛藥應用分析

2.2.1 應用阿片類止痛藥種類 表4顯示，膽南星組、對照組應用阿片類止痛藥的種類、病例數以及每種止痛藥物使用百分比。其中，膽南星組患者有6例，對照組有7例，在應用長效阿片類止痛藥的同時，使用鹽酸嗎啡片或氨酚羥考酮片控制爆發痛，所以2組鹽酸嗎啡片和氨酚羥考酮片的使用比例較高。

表4 中重度疼痛組阿片類止痛藥物的種類、例數及使用百分比［例(%)］

2.2.2 阿片類止痛藥劑量增減幅度 表5顯示，在2組治療的第1天，阿片類止痛藥物的用量比較差異無統計學意義。在治療的第14天，膽南星組等效口服嗎啡劑量約為172 mg，嗎啡劑量增加幅度73.15%;對照組等效口服嗎啡劑量約為198.67 mg，嗎啡劑量增加幅度85.26%。治療后膽南星組嗎啡用量明顯少于對照組，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05);膽南星組嗎啡劑量增加幅度雖較對照組下降，但差異無統計學意義(P＞0.05)。在安全范圍內如果增加膽南星劑量，這種趨勢是否會更加顯著還有待于進一步的臨床研究。

表5 2組中重度疼痛第1、14天阿片類止痛藥劑量變化及幅度

2.3 安全性觀察指標

表6、7顯示，2組在治療前后血常規及肝腎功能均在正常范圍，差異無統計學意義。

表6 膽南星組治療前后血常規及肝腎功能變化

表7 對照組治療前后血常規及肝腎功能變化

2.4 觀察阿片類止痛藥的不良反應

表8顯示，2組均出現便秘、惡心、尿潴留和眩暈等不良反應，上述不良反應的發生率在2組間比較差異無統計學意義。其中便秘發生率明顯低于文獻報道，在接受口服嗎啡治療慢性疼痛的患者中便秘的發生率在90%～100%［2］。2組均無嘔吐病例，2組惡心、嘔吐的發生率明顯低于口服嗎啡惡心、嘔吐發生率30%的文獻報道［2-3］。文獻報道，尿潴留的發生率一般低于5%［2-4］。本研究僅有1例實驗組患者因尿潴留進行了導尿處理，其他患者癥狀較輕且均為老年患者。2組眩暈的發生率明顯低于文獻報道的24.6%［5］。對照組僅1例患者出現瘙癢不良反應，發生率3.3%，經皮膚科對癥處理后癥狀好轉。

表8 60例患者應用阿片類止痛藥出現不良反應類型及發生率［例(%)］

2.5 膽南星用藥劑量分析

《中國藥典》2010年版記載膽南星的口服劑量為3～6 g，而本研究80例患者膽南星應用劑量均在10～40 g之間。一般膽南星的起始劑量為5～10 g，并根據患者疼痛評分及不良反應發生情況進行劑量增減。其中膽南星10 g的患者6例(7.5%)，15 g的患者15例(18.75%)，20 g的患者 44例(占55%)，30 g的患者12例(占15%)，40 g的患者3例(占3.75%)。現代臨床報道，誤食天南星可致口腔黏膜水腫、糜爛、言語不清，個別還可造成智力發育障礙［6-7］。而膽南星未見有相關毒副作用的報道，說明膽南星經膽汁炮制后可能通過破壞草酸鈣針晶起到減毒作用，藥性也由溫變涼，因此膽南星臨床應用更為安全。本研究中有3例患者膽南星最大用量為40 g，臨證均未出現口腔黏膜水腫、言語不清等不良反應，應用前后血常規、肝腎功能等均未有明顯變化。

3 典型病例

患者王某，女，48歲，2011年7月26日以“排便困難3年，肛門及陰道后墜感1年5個月”為主訴入院。中醫診斷積證(氣機阻滯、濕熱下注)，西醫診斷直腸癌術后復發(ⅢBT4N1M0)、盆腹腔轉移、癌性疼痛。患者于2008年7月全麻下行腹會陰直腸癌切除術，術后病理示(直腸)管狀腺癌(中分化)浸及外膜層。術后行5-FU單藥化療6周期。2010直腸癌術后復發，盆腹腔轉移，癥見肛門及陰道墜脹疼痛，陰道及尿道口灼熱疼痛，陰道時有黃色分泌物流出，乏力，夜寐差，大便可，舌質暗紅，苔膩略黃，脈弦細。入院時疼痛評分NRS為8分，爆發痛8～10次/d，入院前止痛藥應用奧施康定10 mg，Q12 h口服，爆發痛時口服泰勒寧治療每日用量8～10片，換算為等效嗎啡劑量為140 mg。入院后分析其中醫病機特點為濕熱下注、脈絡閉阻、氣機阻滯而致疼痛，其疼痛由氣滯、濕熱、瘀毒等引起。納入中重度疼痛組中的膽南星組，治以調暢氣機、清熱解毒、健脾利濕之法，方用柴胡龍牡湯加膽南星口服，膽南星起始量20 g后加至30 g，同時調整止痛藥劑量。治療第14天疼痛評分 NRS為2分，奧施康定40 mgQ12 h口服，相當于160 mg的等效嗎啡劑量，嗎啡劑量增加幅度14.3%，患者并未出現明顯的不良反應。

4 討論

中醫學認為，癌痛的主要病機是氣血不通、經脈阻滯、臟腑失調。此外，蓋久痛多瘀亦多痰，凡頑痛久治乏效多是病邪與痰瘀凝聚經隧，久則邪郁化熱、痰熱互結、陰液漸耗、膠結難解，故常規用藥其恒難奏效，必須采用透骨走絡、滌痰化瘀之品。膽南星不僅能搜剔深入經隧骨骱之痰瘀，而其味較天南星更苦，性變涼，燥烈之性大為減弱，使溫化寒痰之藥變為清熱化痰、息風定驚之品，且化痰息風無燥烈之弊［8］。加之膽汁之豁痰解毒、清心開竅、涼肝息風之功，則痰祛瘀消、熱解毒清、疼痛即止。本研究所選病例均為中醫辨證屬“不通則痛”之實證以及虛實夾雜之證者。因此，治療以“調暢氣機”為根本，選擇具有疏肝理氣、解郁安神之功效的柴胡龍牡湯。在此基礎上加入膽南星，因膽南星專入肝膽，假膽以清膽氣，星以豁結氣，與具有調暢氣機作用的柴胡劑配伍，可增強全方疏肝理氣之功效，以疏其血氣、令其條達而致和平。

三階梯止痛法是目前臨床首選的癌痛治療方法，但長期使用的毒副作用也是不容忽視的。本研究觀察并比較了中西醫結合三階梯法治療癌性疼痛的臨床療效與不良反應，結果顯示，一是對于輕度疼痛具有調暢氣機作用的柴胡龍牡湯雖有一定的止痛效用，但作用并不明顯，加入膽南星后止痛作用更為顯著，疼痛緩解率達90%;二是對于中重度疼痛，膽南星能增加阿片類止痛藥物的療效，有很好的輔助止痛作用。治療后膽南星組阿片類止痛藥的用量(≈等效口服嗎啡172 mg)較對照組198.67 mg明顯減少，差異有統計學意義(P＜0.05)。治療前后嗎啡劑量增加幅度膽南星組 73.15%，對照組85.26%，二者比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但膽南星組已顯示出一定的下降趨勢;三是中重度疼痛患者使用中藥聯合阿片類止痛藥物，明顯減輕阿片類藥物的不良反應，不良反應的發生率明顯低于文獻報道;四是膽南星無論是單獨應用還是與阿片類止痛藥聯合應用均無明顯的肝腎毒性及骨髓抑制。

中醫藥聯合三階梯止痛法治療癌痛是各取所長、互補其短，以期達到最佳止痛效果。通過我們的臨床研究，建立有效的中西醫結合止痛治療模式，一階梯輕度疼痛的患者中醫藥早期介入，以中醫藥治療為主，輔以非甾體類藥物;二階梯中度疼痛的患者以中西藥物并重，配合一～二階梯用藥，達到緩上階梯的目的;三階梯重度疼痛的患者以強阿片類藥物為主，輔以中醫藥增加療效和預防不良反應發生。中藥止痛治療的突出優勢表現在使用安全、毒副作用輕且一般無依賴性。中醫藥作為止痛輔助藥物可顯著減少三階梯止痛法用藥劑量及頻次，并可減輕三階梯用藥的不良反應。中藥的多靶點作用可與三階梯治療產生協同或相加作用。

膽南星在治療肺炎、癲癇及腦血管后遺癥等方面總結了不少寶貴經驗，但治療癌性疼痛方面的臨床研究較少，有報道顯示5%膽南星水溶液的鎮痛率達90.91%［9］。本研究進一步證明了膽南星治療癌性疼痛的作用和優勢，因此可將其視為治療癌性疼痛的專藥。此外已有研究表明，在治療癌痛方面，理氣之法因其配伍合理、功效全面、藥味精煉而略優于扶正之法［10］。本研究將膽南星與具有調暢氣機作用的柴胡劑配伍，全方還具有疏肝理氣、解郁安神之功效，可以兼顧到腫瘤患者焦慮、抑郁情緒所引發或加劇的癌痛，通過改變精神內環境來延緩及減輕疼痛的發生。因為心理因素在各種癌痛中具有不可忽視的作用，這也許是膽南星配伍柴胡龍牡湯止痛效果更佳的另一方面原因。本研究為膽南星治療癌性疼痛的組方配伍提供了一定的臨證經驗，并希望能建立中西醫結合三階梯止痛治療模式，通過多學科協作努力，最大可能地減輕癌痛患者的痛苦。

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R441．1

A

1006-3250(2016) 09-1251-04

2016-02-13

潘玉真(1976-)，女，遼寧沈陽人，主任醫師，醫學博士，從事惡性腫瘤及癌性疼痛的中西醫結合臨床與研究。

△通訊作者:殷東風(1958-)，男，遼寧沈陽人，主任醫師，醫學博士，博士研究生導師，Tel:18102456355，E-mail: 13019383998@163．com。