血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與中國(guó)人群消化道腫瘤易感性的Meta分析

李　花　任秀寶　馬寶新　陳紹水　寧方玲　王振波

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東　濱州　256603)

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血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與中國(guó)人群消化道腫瘤易感性的Meta分析

李花任秀寶1馬寶新陳紹水寧方玲王振波

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東濱州256603)

〔摘要〕目的通過(guò)Meta分析評(píng)估血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因I/D多態(tài)性與中國(guó)人群消化道腫瘤發(fā)病的相關(guān)性。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，并結(jié)合文獻(xiàn)追溯的方法，收集所有關(guān)于ACE基因多態(tài)性與消化道腫瘤易感性的病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究。以消化道腫瘤組與對(duì)照組人群基因型分布的OR值為效應(yīng)指標(biāo)，各資料間進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，以確定采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。發(fā)表偏倚用漏斗圖和Egger線性回歸檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估。結(jié)果納入在國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)6篇，Meta分析結(jié)果表明：D等位基因相對(duì)于I等位基因合并OR值(95% CI)為1.32(0.46～3.79)(P>0.05)，DD基因型相對(duì)于DI/II基因型合并OR值(95%CI)為0.89(0.39～2.01)(P>0.05)，DD/DI基因型相對(duì)于Ⅱ基因型合并OR值(95%CI)為1.08(0.89～1.31)(P>0.05)，DD基因型相對(duì)于Ⅱ基因型合并OR值(95%CI)為0.86(0.43～1.75)(P>0.05)，DI基因型相對(duì)于II基因型合并OR值(95%CI)為1.02(0.74～1.40)(P>0.05)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論中國(guó)人群ACE基因I/D多態(tài)性與中國(guó)人群消化道腫瘤易感性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。

〔關(guān)鍵詞〕血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；消化道腫瘤；基因多態(tài)性；Meta分析

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的主要組成部分，且在維系循環(huán)系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)定中有重要的作用。許多研究表明ACE與腫瘤的病理生理過(guò)程密切相關(guān)〔1〕。ACE在幾種惡性腫瘤中的表達(dá)存在明顯差異，影響腫瘤細(xì)胞的增殖分化、血管形成及腫瘤細(xì)胞的遷移行為〔2〕。人類(lèi)ACE基因定位在染色體17q23，且許多基因多態(tài)性已得到鑒定〔3〕。近年來(lái)，許多研究探討了ACE基因D/I基因多態(tài)性在消化系統(tǒng)腫瘤病因?qū)W中的作用，但是結(jié)論并不一致〔4～6〕。本文應(yīng)用Meta分析方法對(duì)既往研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，更加客觀地評(píng)價(jià)中國(guó)人群ACE基因多態(tài)性與消化道腫瘤的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源聯(lián)合檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶or ACE”和“腸癌or胃癌or胰腺癌or食道癌or 消化道腫瘤”為檢索詞在文獻(xiàn)題名、 摘要、 關(guān)鍵詞中進(jìn)行檢索；通過(guò) Pubmed檢索國(guó)內(nèi)研究者在國(guó)外期刊發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)，以“digestive system neoplasms or digestive cancer or biliary tract neoplasms or liver neoplasms or pancreatic neoplasms or esophageal neoplasms or stomach neoplasms or intestinal neoplasms” and “peptidyl-dipeptidase A or angiotensin-converting enzyme or ACE” and “polymorphism，genetic or polymorphism，single nucleotide or variant or mutation”為檢索詞在題名和摘要中進(jìn)行檢索。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)在2014年10月10日以前以論文形式發(fā)表的病例對(duì)照或隊(duì)列研究；(2)直接或間接給出統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)OR值及95%CI；(3)對(duì)照組基因分布符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律；(4)研究對(duì)象為中國(guó)人群；(5)剔除數(shù)據(jù)不完整的研究，對(duì)于重復(fù)發(fā)表、 重復(fù)收錄或資料雷同的研究只保留其中質(zhì)量最好的(文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考《循證醫(yī)學(xué)和循證保健》〔7〕)。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，而后閱讀全文進(jìn)行二次篩查，最終根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否納入。整理每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)資料的提取：第一作者和年限，基因類(lèi)型，樣本大小等。以上過(guò)程由兩名研究者獨(dú)立完成，意見(jiàn)不同者通過(guò)討論或第三研究者協(xié)助解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)各研究的基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳平衡χ2檢驗(yàn)。對(duì)照組不符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡定律的文獻(xiàn)予以剔除。應(yīng)用薈萃分析軟件包Revman5.1及STATA11.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用OR和95%CI表示，設(shè)α=0.05。根據(jù)各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果采用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法。如各研究結(jié)果間無(wú)顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，計(jì)算合并OR值；若結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估，發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)使用Egger檢驗(yàn)〔8〕。

2結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)基本情況納入文獻(xiàn)共有6篇〔4，5，9～12〕均為病例對(duì)照研究，其中英文3篇，中文3篇，累計(jì)共2 168例患者，包括1 001例腫瘤患者和1 167例對(duì)照，各研究特點(diǎn)及各研究報(bào)道的基因型分布見(jiàn)表1。

2.2Meta分析結(jié)果D等位基因相對(duì)于I等位基因合并OR值(隨機(jī)效應(yīng)模型)為1.32，95%CI為0.46～3.79，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1。 DD基因型相對(duì)于DI/II基因型合并OR值(隨機(jī)效應(yīng)模型)為0.89，95%CI為0.39～2.01，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DD/DI基因型相對(duì)于II基因型合并OR(固定效應(yīng)模型)值為1.08，95%CI為0.89～1.31，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DD基因型相對(duì)于Ⅱ基因型合并OR值(隨機(jī)效應(yīng)模型)為0.86，95%CI為0.43～1.75，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DI基因型相對(duì)于II基因型合并OR值(隨機(jī)效應(yīng)模型)為1.02，95%CI為0.74～1.40，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明中國(guó)人群ACE基因I/D多態(tài)性與消化道腫瘤易感性無(wú)關(guān)。

表1　納入文獻(xiàn)一般資料(n)

圖1　D等位基因相對(duì)于I等位基因消化道腫瘤易感性O(shè)R值的Meta分析

2.3敏感性分析及發(fā)表偏倚評(píng)估分別使用固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示匯總的靈敏度及特異度未見(jiàn)明顯改變，說(shuō)明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定性良好，見(jiàn)表2。圖2顯示根據(jù)D等位基因相對(duì)于I等位基因判斷發(fā)表偏倚的漏斗圖。

表2　敏感性分析的Meta分析結(jié)果

圖2　根據(jù)D等位基因相對(duì)于I等位基因的判斷發(fā)表偏倚的漏斗圖

進(jìn)一步使用Egger檢驗(yàn)分析漏斗圖的對(duì)稱性(見(jiàn)表3)，其95%的可信區(qū)間為-7.37～6.78，t=-0.12，P=0.914，提示沒(méi)有發(fā)表偏倚。

表3　Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚結(jié)果

3討論

病例對(duì)照研究屬回顧性設(shè)計(jì)，由于其具有研究周期短、 樣本量相對(duì)較小的特點(diǎn)，使得單個(gè)研究結(jié)果穩(wěn)定性較差。運(yùn)用Meta分析對(duì)各研究進(jìn)行定量綜合，不僅可以避免各個(gè)研究之間由于取樣來(lái)自不同的總體而造成的差異，而且根據(jù)各研究的樣本量為其結(jié)果賦予不同的權(quán)重，從而達(dá)到增大樣本量、 提高結(jié)論可信度的目的〔13〕。人類(lèi)ACE基因定位在染色體17q23，且許多基因多態(tài)性已得到鑒定。基于287-bp Alu序列插入或缺失的基因多態(tài)性可導(dǎo)致血漿ACE水平的不同〔14〕。

2013年Liu等〔6〕研究了ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤易感性的相關(guān)性，結(jié)果表明ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，其研究納入了4項(xiàng)基于中國(guó)人群的研究，且未對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行亞組分析。2011年，史美龍等〔10〕研究了ACE基因D/I多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者之間無(wú)明顯相關(guān)性，其符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但Liu等未納入該項(xiàng)研究。另外，2014年Zha等〔5〕探討了ACE基因D/I多態(tài)性與肝細(xì)胞癌易感性的相關(guān)性，顯示DD基因型與中國(guó)傣族人群肝細(xì)胞癌發(fā)病具有相關(guān)性。蘇占海等〔15〕的研究未納入本文，因其研究中對(duì)照組基因分布不符合 Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律。Meta分析的結(jié)果顯示：中國(guó)人群ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤易感性無(wú)關(guān)，同時(shí)用漏斗圖和Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定性和定量的評(píng)價(jià)，提示沒(méi)有發(fā)表偏倚。

本項(xiàng)研究具備以下局限性：(1)本文僅包含了已發(fā)表的中文、英文研究，可能忽略了某些研究；(2)由于缺乏原始研究資料，無(wú)法評(píng)估基因-基因及基因-環(huán)境之間的相互作用，這可能導(dǎo)致計(jì)算所得的OR及P值與真實(shí)的生物學(xué)環(huán)境存在差異；(3)本文納入了6項(xiàng)研究，其中2項(xiàng)研究人群為肝細(xì)胞癌，1項(xiàng)為結(jié)腸直腸癌，1項(xiàng)為結(jié)腸癌，1項(xiàng)為食管癌，1項(xiàng)為胃癌，由于研究數(shù)量有限未進(jìn)行不同腫瘤的亞組分析。

綜上所述，本研究表明中國(guó)人群ACE基因D/I多態(tài)性與消化道腫瘤易感性無(wú)明顯相關(guān)性。今后還應(yīng)在國(guó)內(nèi)大規(guī)模獨(dú)立的病例對(duì)照研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究，以進(jìn)一步揭示中國(guó)人群遺傳易感性與基因多態(tài)性的內(nèi)在關(guān)系，不斷豐富腫瘤病因?qū)W的研究?jī)?nèi)容。

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〔2015-06-19修回〕

(編輯袁左鳴)

Angiotensin-converting enzyme polymorphisms and susceptibility to digestive system cancer in Chinese population:meta-analysis

LI Hua,REN Xiu-Bao,MA Bao-Xin，etal.

Department of Medical Oncology,Affiliated Hospital of Binzhou Medical College,Binzhou 256603,Shandong,China

【Abstract】ObjectiveTo study the relationship between angiotensin-converting enzyme(ACE)gene I/D polymorphisms and susceptibility to digestive system cancer in Chinese populations by Meta-analysis.MethodsComputer literature searching was carried out in CBM and PubMed database to collect the articles of the case-control studies on association between ACE polymorphism and susceptibility to digestive system cancer.Odds ratio was employed to evaluate the susceptibility to digestive system cancer and ACE status.Heterogeneity was checked by chi-square test.Publication bias was assessed by a funnel plot and Egger's test.ResultsSix papers were selected.Meta-analysis found that OR(95%CI)of D allele compared with that of I allele was 1.32(0.46～3.79)(P>0.05).OR(95%CI)of DD genotype compared with that of DI/II genotype was 0.89(0.39～2.01)(P>0.05).OR(95%CI)of DD/DI genotype compared with that of II genotype was 1.08(0.89～1.31)(P>0.05).OR(95%CI)of DD genotype compared with that of II genotype was 0.86(0.43～1.75)(P>0.05).OR(95%CI)of DI genotype compared with that of II genotype was 1.02(0.74～1.40)(P>0.05).ConclusionsAngiotensin-converting enzyme polymorphisms may not be significantly associated with digestive system cancer in Chinese populations.

【Key words】Angiotensin-converting enzyme;Digestive system cancer;Polymorphisms;Meta-analysis

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R735

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1367-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.039

通訊作者：馬寶新(1980-)，男，主治醫(yī)師，主要從事心血管病循證醫(yī)學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973 計(jì)劃)資助項(xiàng)目(No.2012CB9333004)

1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤科免疫室國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心

第一作者：李花(1980-)，女，博士在讀，主要從事腫瘤循證醫(yī)學(xué)研究。