癲癇發病相關的ERK信號通路的研究現狀

王偉濤張永全

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530001）

癲癇發病相關的ERK信號通路的研究現狀

王偉濤1張永全2

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧 530001）

信號轉導通路在癲癇中的作用是近年來癲癇基礎研究的熱點。其中細胞外信號調節激酶（ERK1/2）信號轉導通路是一條重要的信息傳遞通路，可通過磷酸化后參與神經元的興奮過程，進而影響癲癇的發病機制，研究認為， ERK1/2磷酸化是癲癇發作過程中細胞的早期反應之一，可作為阻止癲癇發作的潛在治療靶點。文章主要從對ERK信號通路的認識以及ERK信號通路如何參與癲癇的發病機制、ERK信號通路相關的癲癇治療來闡述當前的研究進展，為尋求治療癲癇新藥物提供理論依據。

癲癇；ERK信號通路；治療靶點；研究現狀

癲癇是一組反復發作的神經元異常放電所致的暫時性中樞神經系統功能失常的慢性疾病。目前癲癇的患病率為4‰～9‰，由世界衛生組織在我國組織的大規模的調查報告為8‰，我國現有癲癇病人1000多萬人，新發病率為25/10萬/年，每年新增發病人數約為40萬人。在癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發人群，癲癇人群的治療狀況令人擔憂。因此，積極尋找預防和治療癲癇的方法成為當今我國乃至世界所面臨的緊迫任務之一。研究認為，ERK1/2磷酸化是癲癇發作過程中細胞的早期反應之一，可作為阻止癲癇發作靶的潛在治療點。現就與癲癇發病相關的ERK信號通路的研究現狀做一綜述。

1 ERK信號轉導通路的含義

信號轉導通路在癲癇中的作用是近年來癲癇基礎研究的熱點，是 MAPK 家族中的重要成分，也是 MAPK 家族中第一個被克隆的成員［1］，該通路廣泛存在于中樞神經系統，在細胞生長、分化、增殖等方面起著很重要的作用。細胞外信號調節激酶（ERK1/2）信號轉導通路是其中一條重要的信息傳遞通路，多數學者認為ERK1/2信號轉導途徑為一種抗凋亡信號，有益于神經元的存活。但也有研究認為ERK1/2途徑底物表達以及活性增強是海馬損傷的關鍵因素。癲癇發作可引起神經細胞損傷，包括壞死和凋亡。在病理和生理條件下，ERK1/2信號轉導通路通過調節蛋白合成和基因表達等影響軸突生長、突觸重塑和神經元的興奮性等［2］。

2 ERK通路參與癲癇的發病機制

現普遍認為，ERK1/2的激活在癲癇發作早期可能具有保護作用，但其持續激活會啟動凋亡級聯反應，導致神經元凋亡，并且參與海馬膠質細胞增生［3］。癲癇發作會造起神經元損傷、凋亡，膠質細胞增生，顳葉癲癇會形成海馬硬化。在此過程中，ERK信號通路可能發揮了重要作用。薛梅等［4］通過免疫組織化學方法檢測ERK1/2在致癇灶內的表達情況，證實了癲癇發作后刺激了ERK1/2的表達，ERK1/2在癲癇發作初期通過特定的信號轉導通路發揮抗凋亡作用，有利于神經元存活，但隨著癲癇的進一步發生發展則發揮促凋亡作用。Zhao［5］等在研究中證實了ERK1/2在癇性放電時，Ⅰ型代謝性谷氨酸受體（ImGluR）通過酪氨酸酶依賴的過程激活了ERK1/2，并且 ERK1/2的活化是海馬內長時程癇樣放電所必需的，這說明ERK1/2參與了致癇作用。Merlo等［6］發現4-氨基吡啶（4-AP）作用于大鼠海馬腦片10～15分鐘后，神經元開始放電，大約20分鐘后ERK1/2磷酸化達峰值，并且持續至2小時仍高于正常組30%左右。特異性MEK抑制劑U0126顯著抑制了ERK的活化，同時發作期神經元放電完全消失，發作間期放電顯著減少，提示ERK參與了神經元同步化活動。Carolyn R等［7］認為ERK1/2的增加可能是癲癇發作時最早被激活的神經元細胞免疫組化指標。Xu等［8］在離體細胞模型中，海馬神經元癲癇樣放電后30min，ERK1/2的磷酸化即達到峰值。de Lemos等［9］在海人酸小鼠模型中發現了 ERK1/2的磷酸化明顯增強。Yi等［10］在癲癇模型中發現癲癇發作時ERK的激活可能促進放射狀膠質神經前體細胞的增值。Di Maio等［11］認為ERK1/2磷酸化是癲癇發作過程中細胞的早期反應之一，也可作為阻止慢性癲癇的潛在治療靶點。

雖然已經有多種報道證明ERK信號通路在癲癇模發病過程中起著重要作用，但是其起作用的機理尚不十分清楚。目前可以證實的是 ERK通路激活的主要途徑為 Raf/Ras/ MEK/ERK［12］。該通路可由多種胞外刺激物激活，例如生長因子、G蛋白耦聯受體等，信號通路上游的生長因子受體結合蛋白2是起橋梁作用的連接蛋白，它的SH2結構域分別與受體結合，形成生長因子受體結合蛋白2/核苷酸交換因子復合物，然后使Ras發生磷酸化從而激活Ras，Ras與Raf等結合，選擇性激活MEK，活化的MEK進一步激活ERK，ERK進入核內，進一步激活核因子KB、C-Myc、C-Jun、C-Fos、Sap、Ets1、Flk1、Stat和環腺苷酸反應元件結合蛋白等轉錄因子，其中如c-fos，也被稱為細胞內的第三信使，它屬于 ERK 的下游因子，在正常生理狀態下，c-fos只有很低的表達水平，但癲癇或者機械性損傷均可激活鈣離子通道使Ca2+內流，細胞內Ca2+濃度增高從而誘導c-fos高表達，導致 ERK 信號通路被激活，進入細胞核內，可以促進環腺苷酸應答元件結合蛋白（CREB）等轉錄因子的磷酸化［13］，從而對c-fos產生相應的激活作用，進而影響到 CNS（中樞神經區域）的形態、結構和功能長時程的改變。

3 目前可能與 ERK信號通路相關的一些抗癲癇治療手段

與癲癇發病相關的ERK信號通路的發現，為我們研究癲癇發病機制及治療提供了一個新的解決思路。目前在一些抗癲癇治療手段中，都可能與ERK 信號通路密切相關。

（1）丙戊酸鈉是傳統的抗癲癇藥物，劉華等［14］用實驗證實了不同濃度的丙戊酸均能顯著抑制海馬神經元癇樣放電后ERK1/2的活化，且不同濃度的丙戊酸降低 ERK1/2的磷酸化水平的差異無顯著差異。另外，丙戊酸降低 ERK1/2的磷酸化水平具有明顯的時效性，丙戊酸在有效濃度50mg/L，放電前30min加入時，ERK1/2磷酸化水平以及對GAP-43和SYP的影響最大。這也與臨床抗癲癇的治療基本原則相吻合。

（2）近年來使用伽馬刀治療難治性癲癇的報道越來越多，并且逐步得到認可，尹昱等［15］用實驗證明了低劑量伽瑪刀照射在控制癲癇發作大鼠并能夠改善認知功能的同時，大鼠海馬組織及額葉中的CREB、CaMKII蛋白表達明顯減少，而ERK1/2顯著增加，提示低劑量伽瑪刀能夠通過改變靶區皮層及海馬組織中上述生物學分子的表達及活性，從而發揮抗癲癇和改善認知功能的作用。

（3）神經電刺激技術在癲癇診斷及治療領域的應用已有一定歷史并取得了肯定的效果，楊忠華等［16］將針刺和電刺激結合起來治療局灶性腦缺血，通過電針干預MAPK/ERK信號通路的表達，發現電針可以調控MAPK/ERK信號通路，干預MAPK/ERK信號通路對神經元產生的毒性作用，對大腦起到保護的作用。雖然神經電刺激術在癲癇治療中的作用不斷受到關注，但是否是通過參與ERK信號轉導通路來發揮抗癲癇作用，仍有待進一步的研究。

（4）中藥防治癲癇具有副作用少，毒副反應輕等特點。傳統的一些中藥，如石菖蒲、三七等都具有明顯的抗癲癇作用，有研究表明川芎中的川芎嗪［17］，可通過阻斷鈣通道抑制鈣離子內流，從而阻斷c-fos基因的啟動，而c-fos，也被稱為細胞內的第三信使，它屬于ERK 的下游因子，因此川芎嗪可能通過參與ERK信號轉導通路來發揮抗癲癇作用。另外在一些中藥復方中，如舒郁膠囊［18］也可以糾正抑郁情緒模型大鼠血清引起的海馬神經元中的P-ERK1/2水平異常升高的狀態。另有大量藥理研究表明，天麻、青陽參、丹參、牡丹皮、鉤藤、桂枝等中藥的有效成分也具有對抗多種癲癇模型的作用。但是否通過參與ERK信號轉導通路來發揮抗癲癇作用，則有待進一步研究。

綜上所述，細胞外信號調節激酶ERK是腦源性神經營養因子發揮保護作用最可能的細胞內機制，但是ERK 信號通路并不一定是參與癲癇發病的唯一機制。因此采用藥物維持保護性信號通路的激活，是臨床治療癲癇的重要思路。可作為阻止癲癇發作的潛在治療靶點，為尋求治療癲癇的新藥物提供理論依據。

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Epilepsy related research status quo of ERK signaling pathway

The role of signal transduction pathways in epilepsy is epileptic basic research hotspot in recent years. The extracellular signal regulating kinase （ERK1/2） signal transduction pathway is an important message， after through phosphorylation in neuronal excitatory process， thus influence the pathogenesis of epilepsy， Studies suggest that ERK1/2 phosphorylation is one of the early response of cells in the process of epileptic seizures， can be used as potential therapeutic targets to prevent seizures. This article mainly from the understanding of ERK signaling pathway and how ERK signaling pathways involved in the pathogenesis of epilepsy， epilepsy treatment of ERK signaling pathways related to illustrate the current research progress， which provides the theoretical basis for new drugs to treat epilepsy.

Epilepsy； ERK signaling pathway； therapeutic targets； research status

R742

A

1008-1151（2016）01-0070-02

2015-12-10

王偉濤，廣西中醫藥大學在讀研究生。

張永全，廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院神經內科主任醫師，教授，研究生導師，從事神經內科臨床、教學及科研工作。