高遷移率族蛋白1與急性腎損傷的研究進展

林心如黃仁發

（1.廣西中醫藥大學， 廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫學院，廣西 南寧 530001）

高遷移率族蛋白1與急性腎損傷的研究進展

林心如1黃仁發2

（1.廣西中醫藥大學， 廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫學院，廣西 南寧 530001）

高遷移率族蛋白1(high-mobility group protein 1,HMGB1)是真核細胞核內蛋白，其作為晚期炎癥介質的作用得到廣泛關注。研究表明，HMGB1參與了多種疾病的進展，如急性腎損傷、惡性腫瘤、膿毒癥、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎等。在這篇綜述中，筆者專注于HMGB1的生物學及其與各種病因引起的急性腎損傷的關聯。

HMGB1；RAGE；膿毒癥；急性腎損傷

1 簡介

高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMGB）在1977年被首次報道，當時發現它主要是因為這種蛋白在凝膠電泳時遷移率很高[1]。而其中的HMGB1是一種含量豐富的真核細胞核內DNA結合蛋白，主要作用是穩定染色體結構并協助其功能，參與DNA復制、重組、修復、轉錄調控、細胞分化等生命活動[2]。此外，HMGB1作為促炎癥細胞因子參與晚期炎癥進展的作用已得到大量研究證實[3]。

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種可由多種基礎疾病或因素誘發的臨床中常見且癥狀繁復的綜合征，是危重患者常見的并發癥和重要的死亡原因。近年來，盡管治療手段有了很大的改善，但AKI相關的發病率及死亡率仍很高。急性腎損傷（AKI）在住院患者中發病率為1～35%，并與高死亡率相關[4]。普通外科手術后的AKI發病率在1%左右，而在危重病人中的發病率高達70%，其中發生多器官功能障礙綜合征合并有AKI的患者死亡率可達到50%[5，6]。AKI是一個致死的獨立危險因素[7]，幸存患者有更高的風險進展為慢性腎病。究其原因為，缺乏具有一定的敏感性和特異性的指標來明確診斷AKI的早期損傷、區分病因、判斷預后[8]。目前研究證明，HMGB1參與了多種危重疾病的發展，如：膿毒癥、腫瘤、休克、急性重癥胰腺炎、急性肝損傷等，HMGB1與疾病的臨床表現、嚴重程度和預后轉歸均存在良好的相關性，拮抗HMGB1能夠抑制疾病發展，降低死亡率，且HMGB1的出現晚于TNF、IL-1,在治療相關疾病引起的AKI過程中有更多的緩沖時間，能夠擴大臨床治療的時間窗。

在本文中，重點對HMGB1在急性腎損傷（AKI）發病機制中的作用，以及拮抗HMGB1的一些方法進行綜述。了解這些成果可能揭示新的治療策略，以減輕或預防該疾病的發生發展。

2 HMGB1的結構與來源

人類HMGB1基因位于染色體13q12[9]，基因位點上的六個多態性位點最近已被確定[10]。HMGB1是一個含有215個氨基酸殘基的單鏈多肽，不同的物種之間具有高度進化保守性的3個不同的功能區：兩個DNA結合區(A-box、B-box)和一個C′端負性調節區[2]。每個HMGB1 的A或B盒的長度約為75-80個氨基酸[11]，由兩短一長共三個α-螺旋，折疊后形成L或V型三維結構域[12,13]。從氨基端到羧基端的結構依次為9-79氨基酸殘基的A box，95-163氨基酸殘基的B box和186-215僅含谷氨酸和天冬氨酸酸殘基的受體結合模體。研究表明，B盒是促使炎癥細胞釋放炎癥因子的功能區域，而 A盒是B盒的拮抗位點，導致炎性反應抑制HMGB1[2]。A box和B box都能夠與DNA結合，并參與DNA雙鏈的折疊與扭曲。當機體的穩態被打破，受到信號刺激的核內蛋白HMGB1會被釋放到細胞外。Wang W[14]等證實了巨噬細胞主動分泌

HMGB1的過程。另外，損傷壞死的細胞也是細胞外HMGB1的重要來源。

3 HMGB1的受體及信號轉導

晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）[15]和部分Toll樣受體（toll-like family of receptors，TLRs）[16]已被明確證實為HMGB1發揮功能的重要受體。RAGE為I型跨膜受體，通過JAK/STAT信號轉導通路調節HMGB1的表達[17]。已有研究表明∶ RAGE與HMGB1結合后促進趨化作用，并通過激活NF-κB，誘導炎癥反應[18]。許多炎癥性疾病的發生, 如膿毒癥、糖尿病、動脈粥樣硬化及阿爾茨海默病等均與細胞 RAGE的表達增強有著密切聯系[19,20]。之后DeMarco[21]等證實了TLR2和TLR4也是HMGB1的受體。Tian[22]等證實HMGB1-DNA復合體激活了TLR9信號通路，通過 TLR9促進免疫細胞成熟和細胞分子分泌。此外HMGB1也可以結合IL-1β，TNFα等發揮促炎癥因子的作用。

4 HMGB1的病理生理作用

壞死細胞的被動釋放和炎癥細胞（如巨噬細胞等）的主動分泌促使HMGB1從核內轉移至細胞外[23]，受HMGB1刺激的單核細胞釋放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MIP-1α、Nip-1β。中性粒細胞受HMGB1刺激后，其TNF,IL-1、IL-8分泌量增加[24]。在多種趨化因子的作用下，更多的炎癥細胞浸潤到受損組織，進一步加重病理損傷，而多種細胞因子如INF-γ、LPS、IL-1β也能夠刺激組織釋放HMGB1[24]，兩者在晚期炎癥反應中不斷相互作用，形成惡性循環，導致瀑式炎癥反應[25]。

5 HMGB1在各種急性腎損傷中的作用

急性腎損傷（AKI）可由多種疾病或因素誘發，如膿毒癥、缺血再灌注損傷、休克、腎毒性藥物、中毒、手術應激等。本文關注膿毒癥和缺血再灌注損傷誘導的急性腎損傷的相關機制及干預措施。

5.1 HMGB1與膿毒癥所致急性腎損傷

膿毒癥（sepsis）是指由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），其病情兇險，病死率高。在膿毒癥引發的多器官功能衰竭中，急性腎損傷（AKI）是最常見的并發癥之一[26]，有資料顯示，膿毒癥并發急性腎損傷（AKI）的危重患者病死率高達70～80%[27]。近年來HMGB1在腎組織中的表達變化以及在膿毒癥發病中的機制也逐漸吸引了研究者的目光，其被證實在膿毒癥的發展、轉歸及預后方面扮演著重要角色。HMGB1是膿毒癥致病的關鍵因子，并可能成為膿毒癥治療的新靶點[28]。

以往通過針對早期促炎癥細胞因子來治療膿毒癥，其效果不佳。在受到炎癥刺激后，早期促炎癥細胞因子（如TNF，IL-1等）短時間內即釋放且持續時間較短，很快便恢復基礎水平，這直接導致沒有充足的時間來干預早期促炎癥細胞因子，也沒有明確的藥物來抵抗炎癥后期的損害。Wang[29]等通過動物實驗發現，H M G B 1在注射L P S、I L -1、T N F之后的1 8小時達到峰值，并且在之后的2 4小時內仍可持續保持高水平的血清濃度，而先前大量研究證實膿毒癥導致的死亡常發生在早期促炎癥因子己經恢復到基礎水平后。這表明H M G B 1作為晚期炎癥細胞因子對膿毒癥進展及致死性的重要影響。

Y a n g H[30]等對小鼠進行盲腸結扎穿孔術（C L P），發現在術后1 8 h血漿H M G B 1升高并可7 2 h保持較高水平。另有研究表明血漿H M G B 1升高水平與膿毒癥嚴重程度有關[31]。一項臨床研究顯示，膿毒血癥病人的血清中H M G B 1水平明顯高于正常人，死亡者血漿H M G B 1較存活者顯著升高（P均＜0 . 0 5）[32]。

A s a d a[31]等用5 / 6腎臟切除的小鼠（5 / 6 N x）制作C K D模型，在晚期C K D的時段進行C L P：在5 / 6 N X的小鼠四周后[33]。綜合腎損傷（B U N和腎小管空泡），肝損害（A L T、A S T）、血清炎癥因子（T N F -α α，I L -6，I L -1 0）及脾細胞凋亡程度，表明C L P術后1 8 h的C K D小鼠比僅進行C L P的小鼠的膿毒癥程度更嚴重。其中血清肌酐（S C R）差異無統計學意義，然而，解釋血清肌酐水平并不簡單，因為膿毒癥本身可引起肌酐減少[34]。在 C K D后對小鼠進行盲腸結扎穿孔（C L P），術后6 h血漿H M G B 1即顯著增加，而僅進行C L P的小鼠其血漿H M G B 1在術后1 2 h后才出現[29]；即使在手術后2 4小時的正常小鼠組里，H M G B 1中和治療亦改善了死亡率[24]。根據數據可能的解釋為：因為H M G B 1在C K D的進展過程中水平較高，C K D時腎臟清除H M G B 1的能力已經下降，在膿毒癥早期階段H M G B 1的少量增加即可引發自分泌并形成正反饋回路，從而引發更多的H M G B 1釋放，進一步加重炎癥反應和組織損傷。由此可知，膿毒癥發生后，H M G B 1出現時間的早晚與發生膿毒癥前的腎臟基礎功能有關。

5 . 2 H M G B 1與腎臟缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷（I R I）是一個有助于確定某些疾病高發病率和死亡率的相關因素，如心肌梗死，缺血性腦卒中，急性腎損傷（A K I）和創傷。而炎癥反應是I R I主要特征之一[35]。在器官移植中，I R I作為大型手術中的挑戰，很大程度上影響臨床效果。器官一旦缺血便降低代謝，引起微血管功能障礙相關的嚴重缺氧[36,37]，同時釋放多種炎癥細胞因子和趨化因子，使中性粒細胞在損傷部位及遠處器官趨化、活化、黏附、聚集，促發更為嚴重的炎癥反應[38]。

大量研究早已證明，H M G B 1是一種啟動炎癥并加重損傷的促炎癥因子。腎臟I R I發生后，大量尿酸釋放入血液循環中，使核內H M G B 1乙酰化，存在于細胞核內的H M G B 1顯著減少，而胞漿中H M G B 1顯著增多（P均＜0 . 0 5），即H M G B 1發生了核漿移位。R a b a d i[25]等在體外用尿酸刺激人臍靜脈內皮細胞（H U V E C），證實了尿酸通過鈣動員劑和M E K / E r k通路使內皮細胞核內H M B G 1乙酰化，自細胞核中釋放后，H M G B 1以自分泌和旁分泌的方式促進更多的H M G B 1乙酰化和釋放，活化N F -k B并上調血管生成素-2（A N G -2）的表達，引發系統性炎癥反應。有研究表明，I R I過程中，胞漿內H M G B 1陽性程度在再灌注 3 h達到高峰，隨即下降，但再灌注 2 4 h后H M G B 1表達仍處于較高水平，且2 4 h內細胞H M G B 1表達總

量未見明顯變化[39]，這說明，HMGB1的釋放源于胞核內的儲備而非新合成，只是表達部位改變但總量不變，由此可見HMGB1在腎臟IRI啟動和進展中發揮了重要作用。

腎缺血再灌注損傷（IRI）是腎移植過程中的必然后果，且會對短期或長期術后存活者腎功能造成不利影響[40]。最初非免疫損傷引起先天免疫反應的激活，從而引發組織損傷[41]。IRI觸發先天免疫，通過結合TLR內源性配體從而激活Toll樣受體（TLR）。IRI導致受損組織表達或釋放多種內源性TLR配體，包括熱休克蛋白， HMGB1，透明質酸，纖連蛋白，和硫酸乙酰肝素[42]。越來越多的實驗證據表明，通過結合TLRs內源性配體可導致 TLR激活，從而啟動并放大免疫反應。在腎臟IRI中，TLR2和 TLR4的表達被腎小管上皮細胞上調[43]。TLR4被認為是腎臟IRI所致炎癥的一個重要觸發劑[44]。IRI的發生是因為TLR4和TLR內源性配體被上調所致，TLR4基因敲除（TLR4 -/-）小鼠防止了腎功能障礙、腎小管損傷、中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，以及炎性細胞因子的表達[45]。這表明HMGB1的釋放是TLR4依賴的。Chen[46]等發現腎缺血再灌注損傷(IRI)后的受損近端小管細胞釋放HMGB1，繼而通過結合其受體TLR4引起TLR4（+/+）野生型巨噬細胞表達IL-6，而TLR4基因敲除（TLR4-/-）的細胞對HMGB1無反應，且TLR4（-/-）小鼠腎小管損傷較輕，血清Cr水平也較低。這表明HMGB1/TLR4是腎臟IRI的重要發病信號，HMGB1是通過與受體TLR4結合來介導IRI損傷的。再灌注后將rHMGB1注射入小鼠體內，腎臟組織的IL-6、TNF及MCP-1 mRNA水平明顯增高，從而加劇了野生型小鼠的腎臟IRI程度。但rHMGB1并未使中性粒細胞和巨噬細胞浸潤進一步加重，也未造成（TLR4-/-）小鼠腎功能減退和小管進一步損傷[39]。這表明外源性HMGB1加重腎臟IRI炎癥損傷也是通過TLR4介導的。

IRI是腎臟移植手術中常見并發癥，死亡供體從腦死亡即開始血流量下降，繼而引起供體激活補體級聯反應與先天免疫系統。移植腎貯存時的冷缺血也導致進一步的缺血性損傷[47]，加之術中腎動脈阻斷引起短時間但嚴重的腎臟缺血，由于再灌注期間，血流重建[48]是損傷中最終發生及生物學角度最嚴重的階段。因此再灌注時受者體內出現細胞應激和瀑式炎癥反應，造成腎組織損傷是不可避免的。冷缺血再灌注大鼠腎組織HMGB1表達升高，血清肌酐及炎癥因子（TNF-α、NF-kB）水平均顯著高于假手術組（P＜0.01），缺血及再灌注前阻斷胞外HMGB1活性，能夠顯著降低炎癥因子的表達降低血清肌酐水平，證實了HMGB1在啟動冷缺血再灌注損傷后的獲得性免疫反應中的重要作用。有研究表明[49]，由活體供腎的移植腎同樣經受冷缺血損傷，但相比較死亡供體腎，冷缺血時間顯著縮短，其中死亡供腎為（20±1.3）h，活體供腎為（38±3.6）min，而且在死亡供腎腎的近端小管、遠端小管和平滑肌細胞的細胞核和細胞漿中均發現 HMGB1表達顯著升高，而活體供腎中未發現任何部位有HMGB1的表達，故而 IRI在活體供腎的腎臟移植中發生率及嚴重程度遠低于死亡供腎[50]。

6 HMGB1的治療現狀

HMGB1作為一種全身炎癥反應的晚期介導因子，擴大了臨床干預治療的時間窗，已成為藥物研究熱點。下面概述在AKI中，針對HMGB1的治療方法現狀。

抗HMGB1中和抗體：Ulloa[51]等在盲腸結扎穿孔術（CLP）動物模型研究中觀察到，給予膿毒癥小鼠抗HMGB1中和抗體不僅可在一定程度上抑制炎癥反應，其效果優于針對早期促炎癥因子（TNF、IL-1）的抗體，并且降低了膿毒癥小鼠的死亡率。

丙酮酸乙酯：它是一種食品添加劑，也可作為制備某些藥品的原料。進入機體后解離出的丙酮酸根離子參與細胞代謝，抑制并清除氧自由基，從而對機體產生保護作用。一項研究證實丙酮酸乙酯可抑制多種細胞因子的釋放，包括

HMGB1、TNF-α等，有益于提高膿毒癥小鼠的存活率[52]。

脾切除：脾細胞凋亡是公認的膿毒癥特征之一，與高死亡率有關，脾細胞凋亡是血清HMGB1的重要來源[53]。在5 / 6 NX的小鼠四周后脾切除，綜合腎損傷（BUN和腎小管空泡），肝損害（ALT、AST）、血清炎癥因子（TNF-α，IL-6，IL-10）及脾細胞凋亡程度，證實CLP術后18h的CKD小鼠比僅進行CLP的小鼠的膿毒癥更嚴重[31]。證明了脾切除能夠減少HMGB1釋放引發的炎癥反應。

此外，YoshikawaT[54]等的研究表明：高劑量免疫球蛋白能夠通過抑制HMGB1的產生來減輕腎臟損傷，降低膿毒癥大鼠的死亡率。血液濾過可以降低膿毒癥AKI犬血清及肝、肺、腎組織炎癥因子濃度，保護肝、肺、腎功能。利多卡因能夠減少CLP手術大鼠腎組織中HMGB1mRNA水平，降低血漿Cr，且呈劑量依賴性。一些中藥制劑，如血必凈注射液能夠緩解燙傷所致AKI抑制HMGB1的表達。

7 總結

綜上所述，HMGB1參與了諸多疾病的發生發展，且與相應疾病的死亡率有密切的聯系。這些拮抗HMGB1的治療方法在一定程度上改善了疾病預后，但實驗研究和臨床經驗證明，單一的治療方法均不能取得良好的效果且附帶不同程度的副作用。目前對HMGB1介導AKI的病理機制的停留在基礎研究階段，HMGB1的表達與各種AKI的臨床表現、生化指標和疾病嚴重程度之間的相關性，如何合理制定抗HMGB1的治療方案以及拮抗HMGB1后的預防和保護機制仍需大規模的臨床試驗證實。關于HMGB1的深入研究將為臨床治療提供一種新的思路。

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Research progress of HMGB1 and acute kidney injury

HMGB1(high-mobility group 1 protein, HMGB1) is the nuclear protein in eukaryotic cells, which has been widely researched as a late inflammatory mediators. Studies show that HMGB1 is involved in the progression of many diseases, such as malignant tumor, acute kidney injury, sepsis, anti neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. In this review, we focus on the biological function of HMGB1 and the relevance to HMGB1 and acute kidney injury caused by various causes.

HMGB1; RAGE; sepsis; acute kidney injure

R285

A

1008-1151(2016)10-0061-05

2016-09-13

林心如，廣西中醫藥大學2014級研究生，研究方向為急慢性腎衰竭的防治研究。