吉西他濱聯(lián)合相控陣熱療治療胰腺癌的臨床觀察

胡欣　李光明　文世民　別俊　潘榮強(qiáng)　付曦

(南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充　637000)

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臨床論著

吉西他濱聯(lián)合相控陣熱療治療胰腺癌的臨床觀察

胡欣李光明文世民別俊潘榮強(qiáng)付曦

(南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充637000)

摘要目的：觀察吉西他濱聯(lián)合相控陣熱療治療胰腺癌的療效及毒性反應(yīng)。方法：選取我院2010年1月至2015年1月局部晚期和手術(shù)或放療后局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者34例，隨機(jī)分為熱療聯(lián)合吉西他濱化療組(研究組，n=17)和單純吉西他濱化療組(對照組，n=17)，研究組于治療開始第1、8、15天接受吉西他濱1000 mg·(m2)(-1)化療，并于化療第1天開始接受相控陣熱療，每周2次(每周一和周四或周二和周五)，計劃每周期8次，每28天重復(fù)一次，對照組于第1、8、15天接受吉西他濱1000 mg·(m2)(-1)化療，每28天重復(fù)一次，觀察阿片類藥物劑量增減情況、毒副反應(yīng)及近期療效。結(jié)果：治療開始2個月內(nèi)，研究組阿片類藥物用量減少大于對照組(P<0.01)，2組患者Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞降低、血小板降低發(fā)生率無差異(P>0.05)，近期有效率在研究組和對照組分別為20.2%(3/15)和13.3%(2/15)，(P>0.05)。結(jié)論：相控陣熱療聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期和復(fù)發(fā)胰腺癌，與單用吉西他濱相比，能明顯減少阿片類藥物用量，毒性反應(yīng)輕，近期療效無差異。

關(guān)鍵詞：胰腺癌；吉西他濱；相控陣熱療

胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，目前手術(shù)作為唯一根治手段，由于超過80%患者確診時已屬晚期，可行根治性切除手術(shù)者不足20%，術(shù)后5年生存率低于4%，局部復(fù)發(fā)是主要的治療失敗原因。因此，對于失去根治性手術(shù)機(jī)會、術(shù)后局部復(fù)發(fā)、放射治療后局部進(jìn)展復(fù)發(fā)的胰腺癌，化療、熱療、放療等綜合應(yīng)用的姑息治療手段，是減輕患者癥狀、提高其生活質(zhì)量的主要方法。

本實(shí)驗(yàn)采用吉西他濱聯(lián)合胰腺病灶的局部熱療，治療無根治手術(shù)指征、術(shù)后局部復(fù)發(fā)、放療后局部復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，與單用吉西他濱相比，在止痛、提高患者生活質(zhì)量方面，有一些體會，報道如下。

1臨床資料與方法

1.1臨床資料

選取我院2010年1月至2015年1月局部晚期和手術(shù)或放療后局部復(fù)發(fā)胰腺癌患者34例，所有病例均存在NRS評分大于4分的疼痛，男性22例，女性12例，年齡41-71歲，中位年齡56歲，所有病例有胰腺癌的病理依據(jù)，其中6例在外院接受超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢確診，9例接受手術(shù)治療，術(shù)中未行根治性切除，僅活檢，7例胰腺癌手術(shù)后局部復(fù)發(fā)，9例放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展，所有病例均存在可評價療效的病灶。

所有病例美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分1-2分，治療前一周內(nèi)查血常規(guī)白細(xì)胞>3.5×109·L-1，血小板>70×109·L-1，肝腎功能各項指標(biāo)正常，治療前一周內(nèi)做全腹部增強(qiáng)MRI或CT檢查。

1.2治療方法

所有病例經(jīng)過抽簽法隨機(jī)分為吉西他濱聯(lián)合熱療組(研究組)17例和單純接受吉西他濱化療組(對照組)17例。研究組和對照組患者均于化療開始第1、8、15天接受吉西他濱1000 mg·(m2)-1化療，每28天重復(fù)一次，研究組在化療的第1天開始接受胰腺病灶的熱療，采用BSD2000相控陣聚焦熱療系統(tǒng)，每周2次(每周一和周四或周二和周五)，8次為一周期，計劃16次，BSD2000相控陣聚焦熱療輸出功率在75-120 mHz之間，可調(diào)，治療前根據(jù)CT或MRI確定靶區(qū)位置，由計算機(jī)計算出輸出通道的振幅相位，并模擬計算出靶區(qū)熱分布圖，將1號測溫探針固定于腫瘤最大橫徑體表投射點(diǎn)，其余3條測溫線以半徑2-3 cm同心圓固定于1號線周圍，根據(jù)患者耐受情況，調(diào)節(jié)電源功率至目標(biāo)溫度42°C-43°C，維持45-60 min。

從治療前3天開始滴定阿片類藥物劑量，包括嗎啡緩釋片、羥考酮、嗎啡即釋片、嗎啡注射液，調(diào)整至患者NRS評分4分以下時，才開始治療，此時的阿片類藥物的劑量為初始劑量。從治療第一天開始，隔天使用疼痛數(shù)字評分(NRS評分)法評估患者的疼痛并及時調(diào)整藥物劑量，確保NRS評分在4分以下；治療過程中至少每周一次檢測血常規(guī)、肝腎功能，評估毒性反應(yīng)；治療2個月后，經(jīng)全腹部CT或MRI、胸部影像學(xué)檢查評價療效，必要時做全身核素骨顯像等其他檢查。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

研究組和對照組阿片類藥物劑量與初始劑量比較所增減的百分比值的中位數(shù)的比較，使用SPSS17.0數(shù)據(jù)分析軟件，采用t檢驗(yàn)，毒性評價和療效評價采用x2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

34例納入病例，研究組中有一例患者因化療后Ⅳ度血小板毒性伴上消化道出血、1例不愿耐受熱療退出試驗(yàn)，對照組1例放棄治療出院、1例治療過程中出現(xiàn)大量腹水中斷治療退出試驗(yàn)。30例病例，完成吉西他濱化療6周16例、5周9例、4周5例。研究組有10例患者完成16次熱療，4例完成10次，1例完成9次。

2.1阿片類藥物用量

止痛目標(biāo)確定為NRS 4分以下，所有的阿片類藥物換算成口服嗎啡劑量作為統(tǒng)計數(shù)據(jù)，統(tǒng)計研究組和對照組阿片類藥物劑量與初始劑量比較所增減的百分比值的中位數(shù)，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，經(jīng)t檢驗(yàn)，P=0.0005，P<0.01，有極顯著性差異，見圖1。

圖1　研究組和對照組阿片藥物劑量增減百分比中位值

2.2毒性反應(yīng)

觀察2組白細(xì)胞毒性、血小板毒性、惡心、嘔吐等指標(biāo)，均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1　研究組與對照組毒性反應(yīng)事件(次)

2.3療效評價

治療開始后2個月時，復(fù)查全腹部增強(qiáng)MRI或CT檢查，結(jié)合查體、胸部影像學(xué)檢查，必要時做全身核素骨顯像等，采用實(shí)體腫瘤RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，出現(xiàn)新病灶或原胰腺病灶進(jìn)展，均評估為PD，結(jié)果兩組療效無差異(P>0.05)，但是研究組有更多的病例MRI或CT顯示病灶液化，見表2。

表2　研究組與對照組療效評價(例)

3討論

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，由于胰腺癌起病隱匿，大多數(shù)確診時已失去根治手術(shù)的機(jī)會。從EUROCGRE研究基于31312例歐洲病例的調(diào)查顯示，胰腺癌1年、3年和5年生存率分別為16%、5%和4%[1]。目前可能治愈胰腺癌的手段是手術(shù)治療，但新診斷的病例中有85%-90%由于局部進(jìn)展或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而沒有手術(shù)指征[2]。疼痛作為很常見的癥狀存在于約60%-90%的胰腺癌病例中[3]，因此疼痛控制對于進(jìn)展期胰腺癌變得很重要，臨床常常使用阿片類藥物止痛。

但是對于胰腺癌導(dǎo)致的疼痛，阿片類藥物的止痛效果不理想。主要原因是胰腺癌導(dǎo)致的腹部疼痛，常包括胰腺內(nèi)的神經(jīng)損傷以及腫瘤損傷胰腺外神經(jīng)導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛[4]，常常需要高劑量的阿片類藥物來緩解疼痛，但是，患者往往對阿片類藥物的止痛效果失望。

一項關(guān)于高能超聲聚焦(High-intensity focused ultrasound，HIFU)治療胰腺癌的研究觀察到[5]，治療前存在嚴(yán)重的背部和腹部疼痛的病人，約80.6%的病例在接受HIFU治療后，疼痛完全緩解或部分緩解，并發(fā)癥包括皮膚燒傷(3.4%)、皮下脂肪硬化(6.7%)，沒有與HIFU治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥和嚴(yán)重的不良事件發(fā)生。

化療聯(lián)合熱療能進(jìn)一步提高治療的局部控制效果，并增加止痛效果。2010年發(fā)表于Anti-Cancer Drugs上的報道顯示了同步吉西他濱聯(lián)合HIFU治療局部晚期胰腺癌的結(jié)果[6]，39例局部晚期胰腺癌患者，接受吉西他濱1000 mg·(m2)-1，靜脈注射，d1、8、15，并同時接受HIFU治療d1、3、5，每28天為一療程，結(jié)果2例CR、15例PR，總RR 43.6%，中位無疾病進(jìn)展時間8.4月，中位生存期12.6月，1年生存率50.6%，2年生存率17.1%，28例治療前有腫瘤相關(guān)性腹痛的病人中，22例(78.6%)腹痛明顯減輕。

熱療能對化療起到協(xié)同增敏的作用，有研究顯示[7]，長期的熱療能增加奧沙利鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，增加癌細(xì)胞對鉑類藥物的吸收，并增加乳腺癌細(xì)胞中鉑與DNA的復(fù)合物的量。

相控陣聚焦熱療技術(shù)是一項新的熱療技術(shù)，相當(dāng)于HIFU治療，操作更簡單方便，病人更容易接受。該技術(shù)利用高頻電磁波作用于人體局部組織、并產(chǎn)生熱源的原理，根據(jù)腫瘤的形狀、大小和位置聚焦于靶區(qū)，并對腫瘤區(qū)域給予動態(tài)的溫度調(diào)控，使腫瘤溫度達(dá)到42℃-45℃或更高，達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞DNA、RNA、抑制蛋白質(zhì)合成、破壞腫瘤細(xì)胞膜等作用。

本臨床試驗(yàn)利用相控陣熱療聯(lián)合吉西他濱化療治療局部晚期胰腺癌、曾經(jīng)放療無效或放療后復(fù)發(fā)、手術(shù)后復(fù)發(fā)的胰腺癌，與單純應(yīng)用吉西他濱化療相比，患者可獲得更好的疼痛控制。通過對入組病例阿片類藥物使用量的觀察，以治療前后阿片類藥物的用量增減量作為統(tǒng)計的原始指標(biāo)，這樣就避免了每個病例對阿片類藥物用量的基線水平的不同對統(tǒng)計結(jié)果的影響。研究組與對照組的有效率無明顯差異(20.0% vs 13.3%，P>0.05)，但是從治療后2個月的MRI或CT影像上看，研究組的胰腺病灶有明顯的液化，而且因?yàn)槿虢M病例數(shù)不多，難以從現(xiàn)有數(shù)據(jù)總結(jié)出準(zhǔn)確有效的療效評估結(jié)果。研究組病例在第3天到第13天之間，阿片類藥物用量較對照組升高幅度大，考慮與熱療早期，病灶局部水腫，加重疼痛有關(guān)，致使止痛藥用量顯著增加，當(dāng)熱療進(jìn)行至第4周時，患者疼痛明顯緩解，止痛藥用量減少；在對照組，化療期間止痛藥用量亦有所增加，與患者接受化療后，體能狀態(tài)下降、伴隨惡心嘔吐食欲下降等副反應(yīng)出現(xiàn)、對疼痛的反應(yīng)性增加有關(guān)，而化療的治療作用還沒體現(xiàn)出來，在第43天左右，此時為吉西他濱單藥化療第2周期中，從該項研究看來，吉西他濱治療胰腺癌止痛起效時間在用藥開始后1.5月左右。研究組和對照組的主要副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，包括4例Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞毒性以及7例Ⅲ-Ⅳ度血小板毒性，所以治療過程中藥密切監(jiān)測血常規(guī)，及時處理。研究組1例胰頭癌的患者，既往接受根治劑量的放療，放療結(jié)束后7個月，出現(xiàn)胰頭病灶進(jìn)展，影像資料提示病灶與十二指腸關(guān)系密切，在接受熱療3次后，出現(xiàn)以黑大便為主要表現(xiàn)的消化道出血，立即停止熱療，給予止血、禁食、靜脈泵入質(zhì)子泵抑制劑和生長抑素等處理，便血停止，退出研究組，繼續(xù)接受吉西他濱化療，從該病例總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)為，對于胰腺癌灶與十二指腸有明顯粘連的病例，密切監(jiān)測大便性狀、大便隱血以及血紅蛋白是必要的。

本實(shí)驗(yàn)的陽性結(jié)果目前僅限于吉西他濱聯(lián)合熱療治療進(jìn)展期胰腺癌，較單用吉西他濱，能更好地控制疼痛、減少止痛藥的用量，由于觀察時間短，目前還沒有生存數(shù)據(jù)的統(tǒng)計。由于入組病例數(shù)少，在有效率方面，也沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但是對于失去手術(shù)機(jī)會的進(jìn)展期胰腺癌，緩解疼痛、提高患者的生活質(zhì)量，也是臨床醫(yī)生最關(guān)注的目標(biāo)之一。

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Clinical observation of array system for gemcitabine combined with hyperthermia for pancreatic carcinoma

Hu Xin, Li Guang-ming, Wen Shi-min, Bie Jun, Pan Rong-qiang, Fu Xi

(Department of Oncology, Nanchong Central Hospital, Sichuan Nanchong 637000)

AbstractObjective：To observe the efficacy and toxicity of array system for hyperthermia gemcitabine for pancreatic carcinoma. Methods: Thirty-four patients with local advanced and recurrent pancreatic carcinoma(Jan 2010~Jan 2015) in our hospital were randomly divided into two groups(n=17): study group(treated with gemcitabine(1000 mg·(m2)-1on d1, 8, 15, per 28 day a cycle and on the first day of chemotherapy began accepting array system for hyperthermia 2 times a week(Monday and Thursday or Tuesday and Friday)，8 times per cycle, ) and control group(treated with alone gemcitabine(1000 mg/m2d1, 8, 15, per 28 day a cycle)). The increase and decrease of opioids consumption was recorded and toxicity and short-time effect were observed. Results: In the next 2 months after beginning therapy, the opioids consumption of study group was decreased more than that of control(P<0.01), there was no significant difference between 2 groups in Ⅲ-Ⅳ° leukocytopenia(P>0.05) and Ⅲ-Ⅳ° thrombocytopenia(P>0.05), the short-time response rate was 20.0%(3/15) in study group and 13.3%(2/15) in control group(P>0.05). Conclusions: Compared with alone gemcitabine, array system for hyperthermia combined with gemcitabine for local advanced and recurrent pancreatic carcinoma can significantly decrease opioids consumption.

Key Words:Gemcitabine; Array system for hyperthermia; Pancreatic carcinoma

(收稿日期：2015-10-31)

作者簡介：胡欣，女，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作，Email：huxin69@163.com。