不同血壓及代謝水平患者血漿兒茶酚抑素變化的探討

姜娟，孫寧玲

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不同血壓及代謝水平患者血漿兒茶酚抑素變化的探討

姜娟，孫寧玲

摘要

關鍵詞高血壓；代謝綜合征；兒茶酚抑素；去甲腎上腺素

作者單位：100044 北京市，北京大學人民醫院 老年科（姜娟），心臟中心高血壓研究室 （孫寧玲）

Exploration of Plasma Levels of Catestatin in Patients With Different Blood Pressure and Metabolic Status

JIANG Juan,SUN Ning-ling.
Department of Geriatrics,Peking University People’s Hospital,Beijing(100044),China
Corresponding Author:SUN Ning-ling,Email:nlsun@263.net

Abstract

Objective:To analyze plasma levels of catestatin(CST)in patients with different blood pressure(BP)and metabolic status.

Methods:Our research included in 3 groups:Control group,n=60 subjects with normal BP from physical examination in our hospital;131 patients with essential hypertension(EH)were divided into 2 groups:Isolated EH group,n=90 and MS(metabolic syndrome)group,n=41.Plasma levels of CST,norepinephrine(NE)were examined,the ratio of CST/NE was calculated,and those indexes were compared among different groups.

Results:Compared with Control group,plasma levels of CST and the ratios of CST/NE were decreased in Isolated EH and MS groups,P<0.05-0.01.As BP increasing,plasma levels of CST were gradually decreased;compared with Isolated EH group,plasma level of CST and CST/NE were reduced in MS group,P<0.05.

Conclusion:Plasma levels of CST and the ratio of CST/NE were obviously decreased in EH patients,CST was even lower in MS patients which implied that CST might be involved in the development of EH and MS.

Key words Hypertension;Metabolic syndrome;Catestatin;Norepinephrine

(Chinese Circulation Journal,2016,31:259.)

兒茶酚抑素（CST）是一種新發現的心血管活性多肽，其前體嗜鉻顆粒蛋白A（CHGA），是在腎上腺嗜鉻細胞和腎上腺能神經元胞漿顆粒中與兒茶酚胺共同儲存及釋放的一種主要蛋白[1]。研究發現，CST具有豐富的生物學效應，它廣泛參與了高血壓、心肌肥厚、心臟擴大等疾病的發生發展過程。CST能有效抑制神經元煙堿型乙酰膽堿受體介導的兒茶酚胺釋放，刺激肥大細胞釋放組胺，發揮擴張血管、降低血壓、降低心肌收縮力的作用。目前僅有少數臨床研究探討了CST在原發性高血壓中的變化及其可能的作用，且有些與高血壓的相關臨床研究結果尚存爭議。

1　資料與方法

研究對象：選擇2011-05至2012-04 在我院健康查體的無高血壓史的血壓正常者60例[ 血壓 <140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]為血壓正常組，男46例、女13例，平均年齡（45.1±10.8）歲；心血管內科就診和住院的原發性高血壓患者131例，男97例、女34例，平均年齡（45.4±12.4）歲，平均病程（2.3±3.6）年。將原發性高血壓患者按照是否符合代謝綜合征診斷分為單純高血壓組90例和代謝綜合征組41例。高血壓診斷符合《2010年中國高血壓防治指南》 的診斷標準[2]：收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或） 舒張壓（DBP）≥90 mmHg。上述高血壓患者未接受抗高血壓藥物治療或者已停藥2周以上。代謝綜合征的診斷符合2004年中華醫學會糖尿病學會（CDS）提出的診斷標準[3]。均有血壓增高同時伴有不同組分的糖、脂代謝或肥胖的異常。單純高血壓組和代謝綜合征組中合并超重或肥胖者占49%（64例），合并血糖異常者占27%（35例），合并血脂紊亂者占80%（105例）。排除標準：繼發性高血壓、冠心病、腦卒中、紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級、估計腎小球濾過率（eGFR） <60 ml/（min·1.73 m2）、腫瘤、感染、內分泌系統疾病者。

根據測量的血壓水平將入選人群分為（分組標準符合《2010年中國高血壓防治指南》[2]）：理想血壓者30例，正常高值血壓者30例（理想血壓和正常高值血壓者為血壓正常人群，均不符合代謝綜合征診斷），1級高血壓者72例，2級高血壓者37例，3級高血壓者22例。

研究方法：血生化指標的測定：患者空腹8～12 h取血2 ml，使用貝克曼DXC800全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、尿酸（UA）、空腹血糖（FBG），估計腎小球濾過率（eGFR）的計算采用改良的MDRD公式[4]。 血漿CST的測定：患者空腹8～12 h取肘靜脈血2 ml，1 ml加入10%依地酸鈉（EDTA，1 mg/ml）及抑肽酶（ 2 500 IU/ml，北京經科宏達生物技術有限公司），4℃離心（1500 g，10 min）分離血漿，置于-80℃冰箱凍存備檢。應用人CST酶聯免疫試劑盒（Phoenix Pharmaceuticals,Inc.Burlingame,USA），購自北京晨博生物科技有限公司，美國Phoenix進口分裝試劑盒，測定血漿標本中的CST濃度。檢測靈敏度為0.06 ng/ml，測定范圍為0～100 ng/ml，線性區間為0.06～0.71 ng/ml，批內變異系數5%～10%。血漿NE的測定：患者空腹8～12 h取肘靜脈血2 ml，加入10% EDTA （1 mg/ml），4℃離心（1500 g，10 min）分離血漿，置于-40℃冰箱凍存備檢。采用NE放射免疫試劑盒（BioSource Europe S.A.,Belgium，BioSource公司進口試劑分裝），測定血漿NE濃度。靈敏度37.5 pg/ml，線性區間為380～6 507 pg/ml，批內變異<5%，批間變異系數<10%。

血壓測量： 受試者取坐位，測量前至少安靜休息5～10 min，測量前30 min內禁止吸煙、飲咖啡或茶，采用汞柱水銀臺式血壓表進行測量，以放氣過程中聽取柯氏音，SBP讀數取柯氏音第I時相，DBP讀數取柯氏音第V時相，間隔2 min重復測量，測量三次取平均值進行記錄。

2　結果

三組一般臨床資料比較（表1）：單純高血壓組平均病程（2.1±3.6）年；代謝綜合征組（2.8±3.3）年。與血壓正常組、單純高血壓組比較，體重指數、FBG、TG水平代謝綜合征組偏高，女性比例偏低（P<0.05～0.01），差異有統計學意義。三組年齡、eGFR、TC的差異無統計學意義（P>0.05）。

三組血漿CST、NE水平的比較（表2）：與血壓正常組比較，單純高血壓組、代謝綜合征組血漿CST水平、CST/NE值均明顯降低（P<0.05～0.01），差異有統計學意義；血漿NE水平差異無統計學意義（P>0.05）。與單純高血壓組比較，代謝綜合征組患者血漿CST水平、CST/NE值顯著下降（P<0.05）；而兩組NE水平差異無統計學意義（P>0.05）。

表1　三組一般臨床資料比較 （±s）

表1　三組一般臨床資料比較 （±s）

注：eGFR：估計腎小球濾過率；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；-：無。與血壓正常組比較*P<0.05**P<0.01；與單純高血壓組比△△P<0.01

代謝綜合征組(n=41)項目　血壓正常組(n=60)單純高血壓組(n=90)男/女(例)　46/14 　59/31 　38/3*△△年齡(歲)　45.07±10.77 45.67±13.30　 45.07±13.34體重指數(kg/m2)　24.88±2.21 　24.80±2.38　 28.03±2.04* *△△eGFR[ml/(min·1.73m2)]113.44±19.45 113.88±22.55 112.98±22.23 FBG(mmol/L)　4.79±0.38　 5.02±0.63　 5.93±2.26* *△△TC(mmol/L)　4.75±0.81　 4.31±0.81　 5.02±0.82 TG(mmol/L)　1.11±0.38　 1.24±0.47 　1.91±0.40* *△△高血壓平均病程(年)　-　2.1±3.6　 2.8±3.3

表2　三組血漿CST、NE水平的比較 （±s）

表2　三組血漿CST、NE水平的比較 （±s）

注：CST：兒茶酚抑素；NE：去甲腎上腺素。與血壓正常組比*P<0.05**P<0.01；與單純高血壓組比較△P<0.05

代謝綜合征組(n=41)項目　血壓正常組(n=60)單純高血壓組(n=90)CST(ng/ml)　1.41±0.39　 1.23±0.41*　1.04±0.36**△NE(ng/ml)　0.37±0.54　 0.39±0.58　 0.40±0.57 CST /NE值　3.86±1.22　 3.24±1.25**　2.68±1.12**△

不同血壓水平人群血漿CST、NE的變化（表3）：與理想血壓者比，1、2、3級高血壓者血漿CST水平、CST/NE值明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；而NE水平差異無統計學意義（P>0.05）。

表3　不同血壓水平人群血漿CST、NE的變化 （±s）

表3　不同血壓水平人群血漿CST、NE的變化 （±s）

注：CST：兒茶酚抑素；NE：去甲腎上腺素。與理想血壓者比較*P<0.05

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3　討論

高血壓患者存在交感過度激活，越來越多的證據證實，交感神經系統活性增加在血壓升高早期中即起了重要的病理生理學作用[4,5]，可加速高血壓引起的終末器官損害的進程?；诮桓心I上腺系統及其神經遞質過度激活和釋放在高血壓發病中作用明顯，抑制交感神經的過度激活從而更好地降低血壓越來越受關注。CTS是1988 年Simon 等[1]發現的一種能夠抑制兒茶酚胺釋放的新型心血管活性多肽，CTS經成熟CHGA蛋白酶切而產生,它與CHGA、兒茶酚胺共同儲存，并通過胞吐作用共同釋放[6]。CTS能特異的作用于神經元煙酸乙酰膽堿受體（nAChR），以自分泌、負反饋機制強效地抑制煙酸誘導的兒茶酚胺釋放[7]，可能在血壓調節中發揮一定作用。Mahapatra等[8]構建了CHGA基因敲除小鼠（chga-/-）模型，血漿兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素）水平增高2倍，血壓也顯著升高，而外源性給予CST后發現chga-/-小鼠血漿兒茶酚胺水平下降，血壓顯著降低，接近chga+/+小鼠血壓水平。且予以chga+/+小鼠靜脈注射CST后，其收縮壓亦有所下降，這均顯示了CST良好的降壓特性。O'Connor 等[9]發現，血漿CST水平不僅在高血壓患者中明顯降低，而且在血壓正常的高血壓患者后代中也是降低的，提示血漿CST水平下降可能是高血壓發生過程中的早期事件，推測其可能參與了高血壓的起病過程。Meng等[10]研究發現與對照組相比，高血壓患者CST水平及NE水平均明顯升高，血漿CST/NE值明顯降低；還發現高血壓伴左心室肥厚患者血漿NE水平較無左心室肥厚患者明顯升高，且CST/NE值明顯降低，從而推斷CST可能參與了高血壓及左心室肥厚的發生。

本研究中入選的131例高血壓患者，均為未服藥或停藥兩周以上，且病程相對短。研究結果發現，與血壓正常組相比，高血壓患者血漿CST水平明顯降低，CST/NE值也是降低的。這與O'Connor的研究發現一致，進一步證實CST在高血壓的早期甚至前期是下降的。而Meng等研究發現高血壓患者中CST水平是增高的，CST/NE值仍然是降低的，提示高血壓患者中CST仍是相對降低，CST可能參與了高血壓病的發生；另外該研究中入選高血壓患者病程較長（平均病程超過10年），且75%的患者正在服用降壓藥物治療，其中35%的患者應用了利尿劑，亦可影響交感活性狀態，該研究人群交感激活的狀態與早期高血壓患者可能不同，亦不能排除藥物是否對CST水平有影響。是否CST在高血壓病程中可以出現代償性增高以阻滯兒茶酚胺的過度激活，需要進一步的研究來證實。

本研究發現，在全部人群中隨血壓水平增高CST呈下降趨勢，CST/NE值也有下降趨勢。O'Connor 等[9]的研究中也未發現血壓水平受CST影響。我們入選的高血壓患者以早期、輕中度血壓升高為主，3級高血壓患者僅有22例，且不同血壓水平間的兒茶酚胺狀態沒有明顯差異，故沒有看到CST與血壓水平的關系。以后的研究應擴大樣本量，并可入選高血壓急癥等高?；颊咭苑治鯟ST與血壓水平的關系。

代謝綜合征患者常伴有高血壓，胰島素抵抗是代謝綜合征的核心特征或根本原因[11]。近來有初步研究發現CST似乎有胰島素增敏作用，提示在代謝綜合征和體內血糖穩態平衡方面CST有胰島素增敏作用；CST可以抑制糖原異生，與胰島素作用一致；CST還可以抑制脂肪生成和促進脂肪酸的氧化[9]。本研究中根據CDS對代謝綜合征的診斷標準，將高血壓人群分成單純高血壓組和代謝綜合征組。結果發現與單純高血壓組相比，代謝綜合征組的CST明顯下降。Loh等[12]對小鼠的初步研究提示CST可有胰島素增敏作用，故推測CST下降在代謝綜合征的發生中起了一定作用。而代謝綜合征發病機制復雜，CST在其中的作用機制需要進一步大樣本量人群的研究來進一步驗證。

本研究為單中心橫斷面小樣本研究，選擇的高血壓患者以病程較短的初診患者為主，在受試者的入選上可能存在一定的選擇偏倚；本研究的樣本例數尚少，且僅進行了單因素分析，高血壓發病機制復雜，可能存在多種混雜因素的相互影響。目前國內外關于CST與高血壓的基礎和臨床研究尚少，其病理生理機制和臨床價值需進一步深入探討。

參考文獻

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[12]Loh YP,Cheng Y,Mahata SK,et al.Chromogranin A and derived peptides in health and disease.J Mol Neurosci,2012,48:347-356.

（編輯：常文靜）

臨床研究

(收稿日期:2015-07-07）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）03-0259-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.013

作者簡介：姜娟 主治醫師 博士 主要研究方向高血壓病 Email：jiangcarole@163.com 通訊作者：孫寧玲 Email：nlsun@263.net

目的:分析不同血壓及代謝水平患者的血漿兒茶酚抑素（CST）水平的變化特征。

方法:選擇2011-05至2012-04 在我院健康查體無高血壓史的血壓正常者60例(血壓正常組），原發性高血壓患者131例，將高血壓患者按照是否符合代謝綜合征診斷分為單純高血壓組90例和代謝綜合征組41例。分別測定CST、去甲腎上腺素（NE）水平，計算CST/NE值。

結果：與血壓正常組比較，單純高血壓組、代謝綜合征組患者血漿CST水平、CST/NE值明顯降低[CST分別為（ng/ml）：1.41±0.39、1.23±0.41、1.04±0.36，CST/NE值分別為（ng/ml）：3.86±1.22、3.24±1.25、2.68±1.12]，差異均有統計學意義（P<0.05～0.01）。所有入選人群隨血壓水平升高，血漿CST水平有逐漸下降趨勢,代謝綜合征組CST水平、CST/NE值較單純高血壓組下降明顯（P<0.05），差異有統計學意義。

結論:原發性高血壓患者血漿CST水平、CST/NE值明顯降低，代謝綜合征患者CST水平較單純高血壓患者下降，提示CST可能參與了原發性高血壓和代謝綜合征的發生過程。