阿托伐他汀序貫治療對老年中、重度慢性腎病患者冠狀動脈介入術后對比劑腎病的影響

陳　暉　李順輝　鄧雨晴　熊強珍

(南昌大學第三附屬醫院心血管內一科，江西　南昌　330008)

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阿托伐他汀序貫治療對老年中、重度慢性腎病患者冠狀動脈介入術后對比劑腎病的影響

陳暉李順輝鄧雨晴熊強珍

(南昌大學第三附屬醫院心血管內一科，江西南昌330008)

〔摘要〕目的觀察阿托伐他汀序貫治療對老年中、重度慢性腎病(CKD)患者冠狀動脈介入(PCI)術后對比劑腎病(CIN)是否具有預防作用。方法入選186例接受PCI治療的老年中、重度CKD患者，隨機分為阿托伐他汀組(96例)和對照組(90例)，阿托伐他汀組術前予阿托伐他汀序貫治療(術前12 h阿托伐他汀80 mg，術前2 h阿托伐他汀40 mg，術后40 mg/d)，對照組術前及術后均予其他他汀常規治療，觀察術前、術后第1天、第2天及第3天血肌酐(SCr)、血漿胱抑素C(CysC)的變化及CIN的發生率。結果PCI術后對照組中SCr峰值、△SCr、 CysC峰值及△CysC均顯著高于阿托伐他汀組(P<0.05)。根據SCr標準的CIN，對照組20例(22.2%)，阿托伐他汀組10例(10.4%)，CIN的發生率對照組顯著高于阿托伐他汀組(P<0.05)。根據CysC標準的CIN，對照組28例(31.1%)，阿托伐他汀組14例(14.6%)，對照組中CIN的發病率明顯高于阿托伐他汀組(P<0.01)。結論阿托伐他汀序貫治療能夠預防老年中、重度CKD患者PCI術對比劑應用后腎功能惡化。

〔關鍵詞〕阿托伐他汀；冠狀動脈介入；慢性腎病；對比劑腎病

隨著心血管介入診療技術的進步，對比劑在臨床中的應用越來越多，對比劑腎病(CIN)已成為介入診療術后的常見并發癥。一般情況下CIN發病率為1.2%~1.6%〔1〕，但伴有腎功能不全及其他危險因素的患者CIN發病率明顯增加，可高達25%~60%〔2〕，病死率3.8%~6.4%〔3〕。Laville等〔4〕研究表明慢性腎病(CKD)和老年人是發生CIN的高危人群。隨年齡增長，老年人群腎臟體積和血流量隨年齡的增加而減少，往往合并存在腎功能不全。ARMYDA-CIN研究〔5〕證實他汀類藥物具備預防CIN的有效作用，但是尚缺乏更大規模、更為嚴謹的循證醫學試驗結論。而且部分他汀類藥物對腎臟本身有損害，并且不同種類間有差異。目前對中、重度CKD老年患者使用他汀類藥物預防CIN的研究報道較少。本研究旨在探討阿托伐他汀序貫治療對老年中、重度CKD患者經皮冠狀動脈介入(PCI)術后腎功能的影響。

1對象和方法

1.1對象入選2010年6月至2013年6月在我科接受PCI治療的老年患者186例，男96例，女90例，平均年齡(71.5 ± 10.2)歲。入選標準：符合腎臟病預后質量指南〔6〕(K/DOQI)中、重度CKD診斷標準〔估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2〕，具備PCI治療指征，且1個月內未服用任何他汀類藥物治療。排除標準(符合任1項者)：維持血透或腹透患者、孕婦或哺乳期婦女、嚴重肝功能損害、凝血功能障礙、具有他汀類藥物禁忌證(活動性肝病，他汀類藥物過敏)、對比劑過敏、使用N乙酰半胱氨酸及嚴重心功能不全〔左室射血分數(LVEF)〕。所有患者均應用非離子型低滲對比劑〔碘海醇,通用電氣藥業(上海)有限公司生產〕。

1.2方法采用隨機單盲將患者分為阿托伐他汀組和對照組，阿托伐他汀組96例，男52例，女44例，對照組90例，男44例，女46例，所有患者PCI術前簽署手術知情同意書。阿托伐他汀組于術前阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞公司)序貫治療(術前12 h阿托伐他汀80 mg，術前2 h阿托伐他汀40 mg，術后40 mg/d)，對照組術前及術后均給予其他他汀常規治療。兩組術前及術后6~12 h均給予等滲氯化鈉以1 ml·kg-1·h-1速度進行水化，伴有心功能不全(LVEF≤45%)的患者以0.5 ml·kg-1·h-1的速度進行水化。術前均給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg負荷量，術后阿司匹林100 mg/d及氯吡格雷75 mg/d長期服用。住院期間其他的藥物治療由心血管專科醫師根據推薦指南及病情特點選擇藥物治療。

1.3觀察指標觀察術前、術后第1天、第2天及第3天血肌酐(SCr)及血漿胱抑素C(CysC)的變化。空腹取肘靜脈全血4 ml測定SCr及CysC水平。SCr采用肌氨酸氧化酶法，試劑盒由上海永昶醫學診斷用品有限公司提供。CysC采用免疫比濁法，試劑盒由北京九強生物技術股份有限公司提供。上述檢驗由日本Olympus Au6400全自動生化分析儀完成，檢測符合實驗室質控標準。基礎eGFR通過MDRD改良公式 = 186 × (SCr/88.4)-1.154 × 年齡-0.203 ×0.742 (女性)。

1.4CIN的定義2011年歐洲泌尿放射學會(ESUR)建議〔7〕，CIN定義為排除其他原因的情況下，血管內使用對比劑后72 h內SCr升高>0.5 mg/dl或比基礎值升高>25%。但部分探索性研究〔8〕將血管內使用對比劑后72 h內CysC比基礎值升高>25%定義為CIN。

2結果

2.1兩組患者的術前一般情況比較兩組患者合并年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、貧血及其他用藥情況等差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者術前一般情況比較±s)

2.2兩組患者PCI術的情況比較兩組患者PCI術的情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者PCI術的情況比較±s)

2.3兩組患者PCI術后腎功能變化及CIN發生的情況兩組中PCI術后第1天、第2天和第3天SCr與術前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，術后對照組中SCr峰值和△SCr均顯著高于阿托伐他汀組(P<0.05)。據SCr標準的CIN，對照組20例(22.2%)，阿托伐他汀組10例(10.4%)，CIN的發生率對照組顯著高于阿托伐他汀組(P<0.05)。術后第1天、第2天和第3天對照組中CysC與術前比較顯著升高(P<0.05)，也高于相同時間阿托伐他汀組(P<0.05)。術后對照組中CysC峰值和△CysC均顯著高于阿托伐他汀組(P<0.05)。根據CysC標準的CIN，對照組28例(31.1%)，阿托伐他汀組14例(14.6%)，對照組中CIN的發病率明顯高于阿托伐他汀組(P< 0.01)。見表3。

表3　兩組患者PCI術后腎功能變化及CIN發生的情況

與本組術前比較：1)P<0.05

3討論

慢性腎功能不全是CIN發生的獨立危險因素〔9〕。CIN的患病風險與患者的基礎SCr水平的增加呈指數級增加，當基礎SCr水平≤1.2 mg/dl時，患CIN的風險是2%；當1.3 mg/dl≤基礎Scr水平≤1.9 mg/dl時，患CIN的風險是10.4%；當基礎SCr水平≥2.0 mg/dl時，患CIN的風險是62%〔10〕。CIN的發病機制至今并不完全清楚，普遍認為是多種機制參與了這一病理生理過程，如腎缺血、內皮功能紊亂、氧化反應損傷作用及腎小管的損傷等〔11〕。對慢性腎功能不全的患者，eGFR降低，對比劑可以引起腎小球和血管內皮細胞凋亡〔12〕及腎小管細胞的凋亡和壞死〔13,14〕。同時老年冠心病患者冠脈病變復雜，多支血管病變、復雜病變及血管嚴重迂曲和鈣化，增加了介入治療難度及風險，需要大劑量的對比劑。這些因素導致老年患者發生CIN的危險增加。

目前CIN的評價指標只有反映腎小球功能的SCr，敏感性較低。SCr只有當GFR下降到50%或更低時才顯著升高，而且SCr水平受患者性別、年齡、體重、飲食和機體內環境等多種因素的影響。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，無組織特性。所有的有核細胞都能穩定地產生CysC。CysC可自由通過腎小球基底膜，在腎小管處被重吸收并降解，同時腎小管也不分泌CysC，且不受年齡、性別、體重、身高及炎癥等影響。因此CysC是理想的內源性GFR的指標。CysC診斷CIN的靈敏度高于SCr，其特異性的評估有待進一步的研究。本文表明血CysC是反映早期腎損害的重要指標。

一項非隨機研究〔15〕入選基線SCr≥1.1 mg/dl長期服用辛伐他汀的患者，與未服用他汀的患者對照組比較，CIN的發生率辛伐他汀組為4.1%，對照組為11.8%(P=0.003)。Logistic回歸分析發現辛伐他汀的OR=0.34(95%CI0.15~0.77)，研究表明長期服用辛伐他汀可降低CIN的發生率，但是無法評價短期他汀治療的腎臟保護作用。但Anna等〔16〕進行的單中心、隨機對照研究，入選內生SCr清除率≤60 ml/min的患者，隨機分為大劑量阿托伐他汀組和安慰劑組，所有患者圍術期均水化和服用N-乙酰半胱氨酸治療，CIN發生率他汀組10%，對照組11%(P=0.86)，他汀未能預防CIN的發生。本研究提示阿托伐他汀序貫治療能夠預防PCI術CKD患者應用對比劑引起的術后腎功能惡化。他汀類藥物預防慢性腎功能不全患者CIN的臨床研究存在分歧，究其原因有以下幾點：① CIN治療中他汀類藥物的干預時間長短和使用種類、劑量不一致；②對比劑的使用量以及種類引起的差異；③評價腎功能的指標單一；④研究中納入人群的多樣化缺乏足夠的樣本以及導致CIN的因素的差異。

他汀減少CIN的確切機制尚不清楚。研究發現大劑量的阿托伐他汀能夠誘導血管緊張素受體下調，減少內皮素合成〔17〕，認為其可能通過改善血管收縮因子與舒張因子比例失調來減少對比劑引起的腎血管收縮和缺血。同時能夠抑制核因子κΒ表達，減少內皮黏附因子表達，增加一氧化氮(NO)生物利用度〔17〕，減少氧自由基的生成抑制氧化應激〔18〕，降低炎性反應和改善內皮功能，從而阻止或減少對比劑對腎小管的損傷。綜上所述，阿托伐他汀序貫治療對老年中、重度CKD患者PCI術后CIN的發生具有一定的預防作用，但本研究為單中心臨床隨機研究，樣本量有限且未行雙盲，不能完全排除入選患者混雜因素的影響，仍需多中心大規模隨機雙盲臨床試驗進一步驗證。

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〔2014-08-17修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R541.4

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)07-1690-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.071

第一作者：陳暉(1974-)，男，副主任醫師，主要從事冠心病介入診斷及治療研究。