尿酸水平與腦卒中預后相關性的Meta分析

許偉瓊，胡漢斌，馮錦才，梁明偉

(廣州市中西醫結合醫院，廣東廣州 510800)

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·臨床研究·

尿酸水平與腦卒中預后相關性的Meta分析

許偉瓊，胡漢斌，馮錦才，梁明偉

(廣州市中西醫結合醫院，廣東廣州 510800)

摘要:目的采用Meta分析方法評價血清尿酸(UA)水平在腦卒中預后中的價值。方法計算機檢索各文獻數據庫中尿酸與腦卒中預后相關性的隨機對照研究，檢索時限均從建庫至2014年12月。由2名評價者按納入與排除標準獨立評價文獻質量，交叉核對后提取數據，采用軟件RevMan 5.3進行Meta分析，并用漏斗圖評估文獻的發表偏倚。結果最終納入5個研究，分析結果顯示，高尿酸水平患者的不良預后風險高于低尿酸水平患者(HR=1.17，95%CI：1.10～1.24)。按性別分組后結果顯示，高尿酸水平男性患者的不良預后風險高于低尿酸水平患者(HR=1.20,95%CI：1.09～1.33)。女性高尿酸水平患者的不良預后風險與低尿酸水平患者無差異(HR=1.06，95%CI：0.96～1.16)。結論尿酸水平與腦卒中的預后有關。

關鍵詞:腦卒中；尿酸；預后；Meta 分析

腦卒中是全球第二常見死亡原因以及致殘的主要原因。我國每年至少有150萬人死于腦卒中，年發病率為(185～219)/10萬，且發病率、病死率呈逐年上升趨勢[1]。隨著我國人口梯度逐漸步入老齡化，腦卒中的醫療負擔與資源投入與日俱增，因此，闡明可干預的危險因素將減少不良預后及初級預防腦卒中。尿酸(UA)是嘌呤代謝的終產物，若血中尿酸濃度增高，極易析出結晶，形成尿酸鹽并沉積至關節，臨床表現為痛風[2]。臨床試驗表明，血清中尿酸水平輕度升高，雖無明顯關節炎癥狀但可伴隨氧自由基生成，誘發炎性反應，但可誘導心腦血管病的發生[3]。故血清尿酸水平過高與糖尿病、腦卒中、高血壓和冠心病等均有關系[4]。但有最新前瞻性試驗證實，尿酸水平升高并非腦卒中等心腦血管病的獨立危險因素[5]。血清尿酸水平與腦卒中預后的關系依然存在諸多爭議。因此，本研究納入多個臨床試驗的尿酸水平與腦卒中的相關性研究，探討二者之間的關系。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入臨床試驗類型包括隨機對照試驗(RCT)、前瞻性隊列研究、回顧性病例-對照研究或設計嚴密的橫斷面研究。

1.1.2研究對象納入各中心的腦卒中患者。研究符合腦卒中診斷標準，并有明確CT或MRI掃描證實；內容涉及尿酸與腦卒中的關系。排除合并其他疾病患者；排除蛛網膜下腔出血。

1.1.3暴露因素高尿酸組患者為觀察組，尿酸正常患者為對照組，劃分依據按原始文獻臨界值定義。

1.1.4終點事件的評價隨訪中死亡為一級終點事件，卒中再發、急性心肌梗死引起的心腦血管疾病死亡為二級終點事件。

1.1.5排除標準原始文獻數據有誤或不全，經與作者溝通后依然無法獲得生存率及風險比等數據；重復發表研究(追蹤最新進展)。

1.2檢索策略PC檢索Pubmed (1966～2014)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM,1978～2014)、Embase (1974～2014)、中國期刊全文數據庫 (CNKI,1994～2014)，并利用Google學術、免費醫學全文雜志網站、百度等搜索引擎獲取與腦卒中預后相關性的研究，并輔以文獻追溯方法查找相關文獻。英文主題詞包括uric acid、hyperuricemia和stroke，選擇全部樹及全部副主題詞。

1.3資料提取與質量評價兩名評價者培訓后，按納入與排除標準獨立篩選文獻，提取第一作者、研究設計、研究樣本量、發表年份、尿酸臨界值、研究數據等信息并交叉核對后，按Cochrane協作網推薦方法評價研究的隨機方法、盲法、失訪及退出資料。棄去低質量研究，如有爭議則討論解決。按研究中HR值及其95%CI進行數據轉換lnHR、SE；如合并HR值、95%CI均大于1，提示尿酸水平增高是腦卒中預后不良的危險因素，尿酸水平越高提示預后越差。

1.4統計學處理Meta分析采用RevMan 5.3軟件完成，并使用漏斗圖評估發表偏倚。對資料進行一致性檢驗(檢驗水準α=0.10)，采用HR及其95%CI表示。如各研究無異質性，則采用固定效應模型分析(P>0.1，I2<50%)；如有異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析(P≤0.1,I2≥50%)。

2結果

2.1文獻檢索結果及納入研究的基本特征按照統一的檢索策略，納入和剔除標準逐一篩選，并剔除重復發表研究，共檢索到24篇文獻，包括中文文獻5篇，外文文獻19篇。查閱標題及摘要內容，剔除與研究目的不符文獻8篇；剩余文獻通讀全文，評價盲法使用、隨機分組及干預措施后，納入本研究。并根據納入文獻的參考文獻再次擴大檢索，無新的符合研究目的的文獻。本研究納入文獻均具有較高質量。其中大部分文獻對樣本量大小的計算原理無具體說明，可能是由于各中心研究治療權衡所致。納入研究的基本特征見表1。

2.2Meta分析結果納入各研究結果間無統計學異質性(P=0.28,I2=21%)，采用固定效應模型進行Meta分析。統計結果顯示，高尿酸水平男患者的不良預后風險高于低尿酸水平患者[HR=1.17,95%CI(1.10,1.24)](圖1)。研究人群中2個為華人，另外3個研究人群為非華人。

2.3性別分組Meta分析結果按性別分組后結果顯示，高尿酸水平男性患者的不良預后風險高于低尿酸水平男性患者(HR=1.20,95%CI：1.09～1.33)。女性高尿酸水平男性患者的不良預后風險與低尿酸水平患者無差異(HR=1.06,95%CI：0.96～1.16)。

表1　　納入研究的基本特征

圖1　　尿酸水平與腦卒中預后相關性的Meta分析

圖2　　不同性別患者尿酸水平與腦卒中預后相關性的Meta分析

2.4敏感性分析及發表偏倚與文獻質量評價依次刪除一組研究數據，對最終結果并無明顯影響，所有結果均未發生實質性變化，表明研究結果有較好的整體穩定性。漏斗圖(圖3)表明無明顯的發表偏倚。

圖3　　漏斗圖

3討論

尿酸是人體主要的內源性水溶性抗氧化劑之一，可以避免人體遭受自由基有害的影響[11]。但在其他抗氧化劑水平較低時，尿酸表現為前體氧化劑作用，誘導腦卒中患者血流再灌注，加重腦損傷。已有多項研究表明高尿酸血癥涉及一系列代謝異常，并與腦血管病的發病機制密切相關[12]。早期流行病學資料即發現痛風患者腦血管病的發病危險度是普通人的近2倍，推測血清尿酸水平與腦血管病發生相關[13]。同時有學者通過測試神經功能缺損恢復程度認為：尿酸通過加重代謝紊亂參與了腦卒中病程發展，尿酸是急性腦卒中預后不良的預測因子[14]。其他研究經Cox回歸模型校正多個危險因素后發現：高尿酸水平患者的急性腦卒中預后較差，且卒中復發率或其他心血管事件發生率均有升高[15]。但有多中心隊列橫斷面研究校正危險因素后發現：腦卒中患者的尿酸水平較對照組低，尿酸水平與腦卒中的預后并無關聯，甚至尿酸是腦卒中的保護因素[16]。鑒于此，尿酸與腦卒中的關系目前尚有爭議，有必要通過多項研究分析尿酸水平與腦卒中預后的相關性。

盡管多項研究均發現尿酸水平升高是腦卒中的獨立危險因素[13-15]。但又有研究發現尿酸并非獨立危險因素，尿酸水平高低與腦卒中的預后無關[17]。本研究納入5項已完結研究，對血清尿酸水平是否為危險因素，以及與腦卒中預后的關系進行了相關分析研究，結果顯示高尿酸水平患者的不良預后風險高于低尿酸水平患者，說明尿酸水平與腦卒中的不良預后密切相關。病理學研究也指出：尿酸溶解度較低，急速升高后會導致血管炎性反應及血管內膜損傷[18]。尿酸升高伴隨氧自由基的生成增加，誘發炎性反應及動脈粥樣硬化，并進行性加重，進而導致心腦血管病不良預后的危險。但也有研究指出：尿酸的抗氧化作用可維持血管內皮一氧化氮合酶活性，保護內皮功能，較同劑量的維生素C作用更有效[19]。所以血清尿酸水平在腦卒中不良預后風險中應予以關注。分組分析中有研究按男女分組，不同性別患者的結果有差異；腦卒中危險因素包括高血脂、高血糖、高血壓、吸煙等[20]，男性人群與女性人群生活習慣、吸煙史差異較大，危險因素所占比重較高，推測尿酸并非影響腦卒中預后的單一因素。研究人群中2個為華人，另外3個研究人群為非華人，亞洲人飲食以谷物類為主，西方人則以肉類為主，食物分解后導致兩類人群尿酸水平有差異，可能跟不同的人種和生活習慣有關。

綜上所述，盡管尿酸導致腦卒中的機制尚未完全明確，但二者密切相關，尿酸可能經過發病機制中的多個環節促進腦卒中易患因素的發生。尿酸對腦卒中的預后價值在本研究中得到證實，因此腦卒中治療中尿酸可作為一個藥物靶點，為臨床醫生提供參考信息，針對尿酸水平高的腦卒中患者，需密切關注，采取綜合治療策略以降低患者的不良預后風險。

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(收稿日期：2015-12-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.06.033

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)06-0794-04