伽瑪刀治療腦干轉移瘤的影響因素及生存期分析

王永才 金河天 賈成武

中國人民解放軍第二零二醫院放療科 沈陽 110000

伽瑪刀治療腦干轉移瘤的影響因素及生存期分析

王永才 金河天 賈成武

中國人民解放軍第二零二醫院放療科 沈陽 110000

目的 評價伽瑪刀治療腦干轉移瘤的療效。方法 選取202醫院放療科2009—2012年接受伽瑪刀治療的腦干轉移瘤患者34例，應用統計學軟件SPSS 19.0生存分析中Kaplan-Meier法分析生存率，應用Log-Rank 檢驗和Cox回歸分析預后相關因素對生存期的影響。結果 2009-12—2012-12本中心共治療34例腦干轉移瘤患者，其中按發病部位分類：中腦7例，腦橋23例，延髓4例。按原發腫瘤分類：原發性肺癌14例，乳腺癌9例，腎癌5例，黑色素瘤6例。其中多發轉移11例，單一病灶23例。年齡25～76歲，平均(53.71±12.95)歲。平均處方劑量(15.50±1.82)Gy，其中最小劑量10 Gy，最大18.5 Gy。腫瘤體積0.06～3.0(0.75±0.78)mL。伽瑪刀治療后中位生存期9.8個月，與生存期密切相關的預后因素是是否為單一病灶、有無黑色素瘤病史、腫瘤體積以及顱外病灶的控制情況。結論 對體積<0.75 mL、原發腫瘤為非黑色素瘤的腦干轉移瘤，應用15.5 Gy的處方劑量，可取得較好的腫瘤局部控制率，提高生活質量，延長生存期，減少相關射線并發癥。

轉移瘤；腦干；伽瑪刀；立體定向放射外科

腦干轉移瘤相對少見，占顱內轉移瘤的5%～7%[1]。Schouten等[2]研究了2 724例肺癌、腎癌、乳腺癌和黑色素瘤的腫瘤患者，5 a內16.3%的肺癌患者發生了腦轉移，腎癌的腦轉移率9.8%，黑色素瘤和乳腺癌分別為7.4%和5.0%。由于腦干的解剖結構及生理功能的重要性，腦干是手術禁區，手術不是治療策略。全腦放療(WBRT)對于腦干轉移瘤的受益已多有報道，但由于WBRT治療療程長、并發癥多等因素使其臨床應用受到限制[3]。而對于伽瑪刀治療腦干轉移瘤，國內外少有報道，本研究通過對34例患者的臨床前瞻性研究，評價伽瑪刀治療顱內轉移瘤的可行性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究前瞻性分析2009-12—2012-12 我院放療科治療的34例腦干轉移瘤患者。年齡25～76，平均(53.71±12.95)歲。RPA Ⅰ級7例(21%)，Ⅱ級25例(73%)，Ⅲ級2例(6%)。按發病部位分類：中腦7例(21%)，腦橋23例(67%)， 延髓4例(12%)。按原發腫瘤分類：原發性肺癌14例(41%)，乳腺癌9例(26%)，腎癌5例(15%)，黑色素瘤6例(18%)。其中多發轉移11例(3個轉移灶2例)，單一病灶23例。全腦放療后復發伽瑪刀治療17例，單純伽瑪刀治療15例，伽瑪刀治療后輔助全腦放療2例(腦內其他部位多發轉移)。面部麻木8例，眼球運動障礙6例，聽覺障礙7例，無癥狀13例。

1.2 檢查方法 所有患者治療前局麻下安裝立體定向頭架，在1.5T的磁共振掃描下獲得連續層厚為3 mm的增強軸位片作為治療計劃的影像學依據，靶區的確定由相同的神經外科醫師及腫瘤科醫師確定，同一物理師把數據導入伽瑪刀治療計劃系統確定等中心點及等劑量曲線，治療的處方劑量及治療過程由治療師完成，所有患者治療平均處方劑量(15.50±1.82)Gy，最小10 Gy，最大18.5 Gy。腫瘤平均體積0.06～3.0(0.75±0.78)mL。腫瘤體積0.06～3 mL。治療后應用甘露醇125 mL脫水治療3 d后出院，出院后每3個月復查1.5T頭部MRI及增強，療效評價[4]：完全緩解(CR)9例(26%)，病變完全消失；部分緩解(PR)11例(32%)，病變縮小50% 以上；穩定(SD)4例(12%)，病變縮小<50%或增大<25%;進展(PD)8例，病變增大超過25%。總生存時間(中位生存率)為評價指標，隨訪工作由本中心隨訪組同一成員完成。由作者完成臨床研究設計和資料分析。

1.3 統計學處理 應用統計學軟件SPSS 19.0生存分析中Kaplan-Meier法繪制生存曲線分析生存期，應用Log-Rank 檢驗和Cox回歸分析預后相關因素對生存期的影響。所有病人生存期應用最近一次隨訪數據作為Kaplan-Meier法的終點分析數據。對影響生存期的相關因素，如原發腫瘤類型、年齡(按RPA分級[5-6]：Ⅰ級：患者KPS≥70，年齡<65歲，原發腫瘤控制且無顱外轉移；Ⅱ級：患者KPS≥70，但年齡≥65歲或原發腫瘤未控制或有顱外轉移；Ⅲ級：患者KPS<70)、單發轉移和多發轉移、原發腫瘤控制情況、首次轉移或WBRT后轉移再次復發、處方劑量及腫瘤體積等分析時，單因素對生存率及相關并發癥的影響應用Log-Rank 檢驗，多因素影響應用Cox回歸分析法。

2 結果

Kaplan-Meier法繪制生存曲線表明平均生存期為9.8個月，RPA Ⅰ級平均生存期為9.9個月，RPA Ⅱ級為8.4個月，RPA Ⅲ級為1.6個月。相關預后因素對生存期、腫瘤局部控制率及腦干相關并發癥的影響見表1。

表1 相關預后因素對生存期、腫瘤局部控制率

3 討論

顱內轉移瘤較多發生在顱內皮髓質交界區，前循環多見，影像學上具有小病變、大水腫等特點，腦干的發生率低于額葉、顳葉、頂葉及小腦的發生率。對于腦干轉移瘤的治療，WBRT和SRS具有良好的臨床療效，手術基本上不作為治療手段[7-8]。對于較少發生的體積較大的腦干囊性轉移腫瘤，精確的立體定向技術會對患者的生存有益。對于腦干轉移瘤的伽瑪刀治療療效評估國外雜志報道至目前只有16項研究[9]，國內未見報道。2003年Shuto等[10]報道了25例伽瑪刀治療腦干轉移瘤的患者，其中轉移瘤的平均體積為2.1 mL，平均處方劑量13 Gy，達到77%的局部腫瘤控制率和4.9個月的中位生存期，8%的患者產生了急性放射腦損傷，建議腦干轉移瘤的最大處方劑量15 Gy。2006年Fuentes等[11]報道了28例伽瑪刀治療腦干轉移瘤的患者，其中79%的患者只接受伽瑪刀治療，未經全腦放療，72%的患者為腦干單發轉移，其中轉移瘤的平均體積為2.1 mL，且給予患者比以往研究都高的治療劑量，高達19.6 Gy，得出92%的局部腫瘤控制率和12個月的中位生存率的結論，文章并未對急性射線損傷和單發轉移瘤對生存期的影響作分析。同年Yen等[12]報道了53例患者，腦干轉移瘤的平均體積2.8 mL，平均處方劑量17.6 Gy，達到了87%的局部腫瘤控制率和11個月的中位生存期。本研究指出給予18～25 Gy的處方劑量是安全有效的劑量，而且指出經過全腦放射治療的患者應減少伽瑪刀的治療劑量，同時也探討了原發腫瘤的控制與生存期的關系。2007年Hussain等[13]報道了22例患者，腫瘤平均體積為0.9 mL，給予16.0 Gy的平均處方劑量，達到了100%的局部腫瘤控制率和8.5個月的中位生存期。該研究指出僅有9%的患者臨床癥狀得到改善，出現了5%的放射并發癥。文章并未分析局部控制率和生存期的相關因素。近幾年Den和Xue等[14-15]的研究尤其2013年Edward等[10]研究指出，伽瑪刀治療是顱內轉移瘤的可靠方法，給予10～12 Gy的處方劑量可以減輕腦干癥狀，提高中位生存期，達到高劑量照射相同療效，且因給予治療劑量較小，可為以后治療留有劑量空間。此研究并未分析腫瘤體積與劑量的關系。

本研究結果表明，伽瑪刀治療后中位生存率9.8個月，不同RPA分級對生存期無影響。無論是單因素Log-Rank 檢驗或多因素Cox分析均表明生存期與是否為腦干單一轉移灶、顱外原發疾病的控制率、原發疾病是否為黑色素瘤密切相關。無論是單因素Log-Rank 檢驗或多因素Cox分析均表明年齡是否≥65歲、KPS評分是否≥70分對生存期無影響。本研究中，處方劑量是否≥15.5 Gy應用單因素Log-Rank 檢驗，表明大劑量對腫瘤局部控制無影響。無論是單因素Log-Rank 檢驗或多因素Cox分析均表明腫瘤體積是否≥0.75 mL對腫瘤局部控制率無影響，由于本研究中引起腦干相關癥狀，如面部麻木、眼球運動障礙、聽覺障礙等轉移瘤的平均體積為0.75 mL，所以，在分析腦干相關并發癥及局部控制率的統計中以腦干腫瘤體積0.75 mL為分析點。無論是單因素Log-Rank 檢驗或多因素Cox分析均表明原發病是否為黑色素瘤對腫瘤局部控制率有臨床意義，原發為黑色素瘤病灶控制困難。本研究結果表明，與腦干相關的并發癥無論是單因素Log-Rank 檢驗或多因素Cox分析均表明原發病是否為黑色素瘤與腦干相關并發癥有關系，而與其他原發疾病類型無關。無論是單因素Log-Rank檢驗或多因素Cox分析均表明腫瘤體積是否≥0.75 mL與腦干出現的并發癥呈正相關。

本研究和國外以往研究存在不足之處在于研究方法是無對照前瞻性研究，由于腦干轉移瘤發病率低，只占全腦轉移瘤的5%[1]，導致樣本量較小。且由于腦干轉移瘤總體生存期較短，無法評估射線對腦干晚期的損傷。

隨著磁共振技術的進步，臨床上可以發現早期轉移的腦干腫瘤，對于腦干轉移瘤的治療策略對臨床醫生提出了新的挑戰，眾所周之，腦干是外科手術禁區，外科手術會給患者帶來嚴重的并發癥和較高的致死率和致殘率。本研究得出，伽瑪刀對于腦干轉移瘤的治療是切實有效的方法，給予15.5 Gy的平均照射劑量可以達到較高的局部控制率，減輕神經癥狀，提高生活質量，延長生命；對于腦干較大體積的轉移瘤(≥0.75 mm)、原發腫瘤為黑色素瘤，伽瑪刀治療預后不良。

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(收稿 2015-03-02)

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