抗結核固定劑量復合制劑治療初治肺結核患者的不良反應監測結果分析

李運葵 何金戈 李婷 吳建林

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抗結核固定劑量復合制劑治療初治肺結核患者的不良反應監測結果分析

李運葵 何金戈 李婷 吳建林

結核，肺； 抗生素類,抗結核； 復方合劑； 藥物毒性； 人群監測

早期治療并治愈結核病患者是控制結核病傳播的重要手段。目前,我國對結核病患者采用標準短程化療方案，新發患者主要采取一線抗結核藥物治療[1-2]。結核病的治療原則為早期、聯用、適量、規律、全程(>6個月)。在治療過程中患者可能會出現各種不同程度的藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)，甚至會因發生嚴重ADR不得不停止或更換藥物，從而導致治療中斷乃至危及生命，在一定程度上影響了治療進程且容易導致耐藥結核病的產生[3-4]。ADR是客觀存在的，盡管有的難以預測，但可以努力減少能夠預測的ADR，有必要引起全社會的重視[5]。減少抗結核藥物ADR的發生是降低治療中斷率、提高治愈率的重要保證。然而，國內有關抗結核藥物導致ADR的報道多為小樣本和局限于本單位的研究，目前尚沒有代表全省的數據報道。筆者旨在通過監測分析抗結核藥物ADR的信息資料，了解四川省抗結核藥物ADR的發生率，明確發生ADR的相關危險因素，對產生ADR的類型及其處理措施進行綜合評價，為制訂和完善抗結核藥物ADR的防治措施提供參考依據。

對象和方法

一、研究對象

1. 一般資料：選取2014年5月1日至10月31日各縣(區)定點醫療機構確診并開展治療的初治肺結核患者1350例，排除中途退出的患者89例后，實際納入患者1261例，其中男933例(73.99%)，女328例(26.01%)；年齡15～92歲，平均年齡(48.00±16.76)歲，其中15～歲組49例(3.89%)，20～歲組198例(15.69%)，30～歲組129例(10.23%)，40～歲組292例(23.16%)，50～歲組232例(18.40%)，≥60歲組361例(28.63%)。納入患者中體質量≥50 kg者有932例(73.91%)，<50 kg者有329例(26.09%)；職業分布中農業勞動者為833例(66.06%)，非農業勞動者為428例(33.94%)。

2.研究現場的選取：采用連續單純隨機抽樣的方法，即在滿足樣本量的情況下從上一年度結核病患者報告數量在300例以上的四川省85個縣(區)以抽簽的形式抽取四川省9個縣(區)作為研究現場。

3.患者納入標準：因初治結核病患者的治療較單一，便于觀察臨床表現和藥物療效，故本研究選擇初治肺結核患者作為研究對象。本研究選取新登記的對象符合《中國結核病防治規劃實施工作指南》(2008年版)(簡稱“《指南》”)初治活動性肺結核診斷的患者，包括初治涂陽和初治涂陰肺結核患者，全部納入作為研究對象，均使用國家統一標準化療方案治療。初治指有下列情況之一者：(1)從未因結核病應用過抗結核藥物治療的患者；(2)正進行標準化療方案規律用藥而未滿療程的患者(登記分類以治療開始時為準)；(3)不規則化療未滿1個月的患者。患者簽署知情同意書，自愿參加本研究。

4.患者排除標準：本研究排除孕婦，有嚴重肝腎功能障礙(如病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝硬化、腎功能異常的患者)、精神疾患的患者(有些抗結核藥物可加重精神疾患癥狀)，體質量<30 kg的患者，年齡<15歲的患者，已知耐藥或對藥物過敏的患者，以及不同意參加ADR監測的患者。

二、 研究方法

1.調查方法：通過專家咨詢、文獻查閱等方式請相關專家設計了統一的《患者信息表》，制訂了《不良反應監測方案》，調查表內容包括患者姓名、性別、登記分類、開始治療時間等基本情況，以及ADR發生的種類、發生的時間、可能影響的藥物及處理措施等。由監測人員(項目開始前由省級CDC組織專家統一對參加本研究的結核病防治門診醫生或鄉村督導醫生進行培訓)按照表格要求及時對納入患者完善病史采集內容(使用抗結核藥物治療前應當全面詢問患者的個人史、既往史、基礎疾病，特別是可能影響肝、腎功能及血液檢測指標的相關全身性疾病等)。并在治療過程中對研究對象進行隨訪，根據研究對象的口述或主動報告、肝腎功能及其他實驗室相關檢查，再結合監測人員的主觀判斷，記錄ADR的發生情況和相關癥狀、處理措施，直至療程結束后1個月。

肝腎功能檢查：患者在服藥前、治療后1個月末、2個月末、治療結束時(6個月末)進行肝腎功能檢查(如有不適反應主動報告，相應增加肝腎功能檢查次數)。因個別患者存在ADR遲發反應，故極少數患者在7個月末相應增加肝腎功能檢查。

2．標準治療方案：所有患者采用2H-R-Z-E/4H-R方案，即強化期服用2個月H-R-Z-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)，鞏固期服用4個月H-R，均為使用沈陽紅旗制藥有限公司生產的固定劑量復合制劑(FDC)。(1)治療強化期臨床治療藥物主要選擇怡諾尼康片(H-R-Z-E)，其規格劑型為H：75 mg；R：150 mg；Z：400 mg；E：275 mg。體質量30～37 kg者：2片/d；38～53 kg者：3片/d；54～70 kg者：4片/d；≥71 kg者：5片/d。(2)在4個月的鞏固期，選擇異福片或異福膠囊給予治療。異福片規格劑型為每片含有 H：150 mg；R：300 mg。異福膠囊規格劑型為每粒含有H：100 mg；R：150 mg。體質量≥50 kg者，口服異福片2片/d；體質量<50 kg者，口服異福膠囊3粒/d。強化期及鞏固期服藥方法均為1次/d。

三、ADR的定義、診斷、分類和嚴重程度判斷

1.ADR的定義和診斷：ADR按照WHO國際藥物監測合作中心的規定，系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現有害的與用藥目的無關的反應。我國現在定義的ADR概念是指使用合格藥物在正常用法、用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。診斷需根據所出現的ADR的臨床表現、用藥史及所用藥物可能出現的ADR、既往史、實驗室檢查等資料綜合分析作出判斷[5]。

2.ADR的分類：ADR按癥狀出現部位分為消化系統、精神神經系統、血液系統、泌尿系統、運動系統、呼吸循環系統、其他等進行分類統計。其中肝臟毒性、電解質紊亂、腎臟毒性、血液系統損害、甲狀腺功能紊亂的判斷標準以患者病案中實驗室檢查結果出現異常為準，其余以病案及《患者信息表》記錄為準。胃腸道反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振、腹痛和胃炎等；精神神經系統不良反應包括頭痛、頭暈、嗜睡、失眠、煩躁不安、耳鳴、視覺異常等；血液系統不良反應包括貧血、白細胞減少、血小板減少等；泌尿系統不良反應包括蛋白尿、管型尿、血尿、尿素氮升高、肌酐升高等；運動系統不良反應包括關節肌肉疼痛、活動障礙、跟腱疼痛、高尿酸血癥引起的相關骨關節癥狀等；呼吸循環系統不良反應包括胸悶、心悸、呼吸困難、面色蒼白、脈弱等；其他不良反應包括皮疹、瘙癢、紅斑、靜脈炎、發熱、低血糖、甲狀腺功能低下、電解質紊亂等[6]。因同一例患者可能出現2種及2種以上不良反應，故本研究中ADR發生例次數大于發生ADR的患者例數。

3.ADR的嚴重程度判斷：一般分為3類,(1)輕度：癥狀輕微，一般不需要特殊治療，也不必停藥；(2)中度：有較明顯癥狀，對器官和功能有一定損傷，需治療處理和(或)停藥；(3)重度：病癥重，可引起器官和功能顯著傷殘，甚至危及生命，需住院治療，有的應及時搶救[2，5]。

四、統計學分析

釆用Epidata 3.1軟件對《患者信息表》中數據進行雙錄入，用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，ADR發生率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、ADR的發生情況

2.ADR在不同系統的分布及臨床表現：1261例患者用藥后有703例出現ADR(因有的患者發生ADR時累及多個器官系統，實際統計發生ADR為745例次)。按涉及的系統或器官分類，發生率最高的是消化系統(35.05%，442/1261)，主要癥狀表現為：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、食欲不振、消化不良、便秘、口腔炎等，其中發生肝損傷(標準ALT>80 U/L或TBIL>38 μmol/L)有100例，發生率為7.93%；其次是運動系統，占12.45%(157/1261)，主要表現為伴或不伴尿酸增高引起的關節疼痛、紅腫；泌尿系統、呼吸循環系統ADR發生率最低，分別為0.63%(8/1261)和0.24%(3/1261)(表2)。

3.ADR發生程度及對不同處理情況：703例患者發生ADR，其發生程度及不同處理情況見表3。

4.ADR發生時間分布：從不同治療月份來看，ADR發生率在治療開始后1～2個月呈高峰期，第3個月呈現下降的趨勢，療程的后3 個月(4～6個月)ADR發生率都低于5%(表4)。

表1 1261例初治肺結核患者不同特征ADR發生情況的比較

注a:趨勢卡方檢驗

表2 1261例患者不同系統或器官發生ADR的主要臨床表現及分布

表3 發生ADR的程度及對癥治療措施的情況

表4 1261例患者發生ADR的時間分布情況

討 論

抗結核藥物ADR的發生有多種多樣的因素，雷建平[5]概述了抗結核藥物發生ADR的相關因素，如藥物因素、患者因素、類赫氏反應、醫護人員因素、政策和管理措施因素等。本研究納入標準和方法盡量排除了雷建平[5]提到的上述各種因素的干擾，從抗結核藥物所致ADR的發生率、發生種類、發生時間分布3個方面歸納、總結并嘗試分析討論，并總結出ADR發生后臨床上采取的處理措施。

一、抗結核藥物所致ADR的特征

1.初治肺結核患者ADR發生率及其處理措施：我國一些研究及報道的ADR發生率不盡相同，譚衛國等[7]研究ADR的發生率為97.0%、張帆等[8]研究ADR的發生率為86.7%、羅再平等[9]研究ADR的發生率為25.12%，雷建平[5]研究ADR發生率為9.0%～48.1%。本研究結果顯示，55.75%的初治活動性肺結核患者在治療過程中發生不同程度的ADR，雖然居于較高水平，但有38.55%的患者可以維持原治療方案，不需要特殊處理，55.19%的患者對癥治療后好轉，維持原治療方案，只有3.13%的患者更換藥物或減少用藥量，2.84%的患者停藥，有2例患者治療失敗。繼往研究表明完全因ADR中斷治療的患者較少[5-6]，本研究也支持此觀點。說明當發生ADR時，只要及時監測、掌握好ADR發生后的處理原則，均能達到較好的治療效果。提示在規范化治療的過程中，不要輕易停藥，尤其是不要停止治療方案中的核心藥物，甚至停止治療，臨床醫師應積極減少ADR對治療的影響，保證患者的治療效果[6]。

2.抗結核藥物所致ADR的發生種類：本研究中出現的ADR種類較多，也比較分散。其中發生ADR最多的是消化系統，以惡心嘔吐等胃腸道反應發生率最高，占35.05%；其中肝功能異常的患者有100例，占7.93%，略低于周林等[10]的研究結果(14.4%)，基本符合雷建平等[11]研究結果(8%～30%)；其次是發生在運動系統、皮膚、神經系統的ADR，發生ADR較少的是呼吸循環系統、泌尿系統和血液系統。

3. 抗結核藥物所致ADR的相關因素：發生 ADR的患者中，從15～歲組到≥60歲組，單從各年齡組的統計數據來說并不呈單純的上升，但經過趨勢卡方分析顯示，ADR的發生率呈現隨年齡的增加而逐漸升高的趨勢，這一結果與以往的文獻報道是一致的[11-12]，可能與老年患者器官老化導致肝臟和腎上腺皮質代償能力下降有關；需要注意的是體質量<50 kg患者的ADR發生率明顯高于體質量≥50 kg的患者，這與繆昌東等[12]、陳瑜暉等[13]、成詩明等[14]報道的體質量偏輕患者易發生抗結核藥物ADR的報道一致，原因有可能是結核病是一種消耗性疾病，體質量輕的患者因為營養不良而導致ADR的發生率較高。

4.不良反應發生時間分布廣：抗結核藥物所致ADR在各治療時間段均有發生，1～2個月時患者的ADR發生率最高，3～4個月呈下降趨勢。這一結果與以往報道的結核病患者ADR發生時間相一致，提示在結核病治療過程中出現ADR較常見，而且常發生在治療初期，只要及時加強用藥觀察和監測ADR的發生，必要時采取對癥治療，掌握好更換或停用藥物及中斷治療的標準和指征，不導致發生嚴重不良反應，也就能減少治療中斷情況的發生[12，15]。周林等[10]和陳佳懷等[16]報道，肝損傷時間集中出現在抗結核藥物治療的2個月內，本研究結果與之相符；故患者抗結核治療期間通過觀察臨床癥狀、周期性檢測肝功能，可早期發現輕、中度肝損傷，降低嚴重肝損傷的發生率，有效提高患者的治療依從性[17-18]。在發生不同程度的ADR中，重度ADR有16例，其中以肝損害居多，且多發生在強化期，這與以往文獻的報道結果相一致[5-6,10]。結合本研究結果，筆者建議抗結核治療期間除密切觀察臨床癥狀外，應定期檢測肝功能，尤其是在抗結核藥物治療強化期；還應加強重視易造成肝損傷的高危人群(老年人、肝臟疾病史者，以及嗜酒、營養不良者等)的臨床檢測[19-20]。

二、抗結核藥物所致ADR后的處理措施

及時發現抗結核藥物所致ADR的發生，對輕度反應的患者給予安慰、安撫，鼓勵堅持療程，提高患者依從性，減少因ADR的發生而自行停藥，降低初治患者轉變為復治患者的可能，避免耐藥結核病患者的出現；對于出現嚴重ADR的患者，醫務工作者應當引起重視以防止被延誤，造成機體不可逆的損害。抗結核藥物治療后發生ADR后的處理原則是：盡可能減少抗結核藥物對患者身體的損傷，可根據患者對實際情況和體質量，在不影響藥效的情況下，適當減少可疑藥物劑量或替換藥物，改變用藥方式，予以輔助藥物的預防性治療；對發生肝損傷的患者應積極釆取保肝、護肝及綜合治療措施；對周圍神經、視聽神經損害的患者可用B類維生素輔助治療；過敏反應屬于變態反應，對嚴重反應者，應立即停止抗結核藥物，給予對癥處理和治療；對骨關節損害的主要藥物為吡嗪酰胺，患者可出現痛風樣關節痛或功能障礙，應首先調整飲食，不食用引起尿酸增多的食物。

三、建議

抗結核藥物治療中ADR的發生較為常見，其發生影響因素復雜多樣。本研究通過對抗結核藥物使用后發生ADR的研究，旨在為臨床病史采集內容和實驗室檢查項目、醫護人員專業知識的學習提供參考；并為如何防范ADR的發生和ADR發生后的處理措施提供可行性方案。筆者認為，在防治抗結核藥物所致ADR的過程中，目前的分類法缺乏可量化的客觀標準，主觀判斷差異巨大，應加強基礎與臨床研究,盡早制定出我國防治結核病化療過程中發生ADR可量化的臨床判斷標準，及發生ADR后進行有效處理和干預的專家共識或指南，并建立健全抗結核藥物所致ADR的監測系統，努力實現預防、治療和管理措施的與時俱進，以保證規范化抗結核藥物治療的完成。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Analysis of adverse drug reactions monitoring of fixed-dose combination in initial treatment TB patients

LIYun-kui,HEJin-ge,LITing,WUJian-lin.

SichuanProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Chengdu610041,China

s：HEJin-ge,Email:hejinge@163.com；WUJian-lin,Email:scwjl888@163.com

Tuberculosis， lung； Antibiotics, antitubercular； Drug combinations； Drug toxicity； Population surveillance

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.06.009

“重大新藥創制”科技重大專項結核病治療新劑型研究課題(2010ZX09102-301)

610041成都，四川省疾病預防控制中心

何金戈，Email：hejinge@163.com；吳建林，Email：scwjl888@163.com

2016-01-07)