門靜脈高壓癥患者應合理應用β受體阻滯劑

非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）是治療門靜脈高壓癥的主要藥物。但是隨著研究的深入，該藥物在一些特定患者竟然具有增加不良預后風險的危害。美國耶魯大學Guadalupe García-Tsao教授在APASL2015上，就“門靜脈高壓癥患者何時停用β受體阻滯劑？”的主題進行了專題報告。她通過梳理近年來的研究證據，提出了NSBB治療門靜脈高壓癥的合理用藥建議。

門靜脈高壓癥的病理生理學機制和藥物作用機制

門靜脈高壓可致機體發生一系列病理生理學改變，包括內臟血管舒張、有效血容量降低、神經體液系統被激活、鈉水滯留、心輸出量代償性增加，而由此增加的血流量又進一步加大了門靜脈壓力。門靜脈壓力持續增高會導致靜脈曲張和脾大。

非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）可以減慢心率、降低門脈血流，從而降低門靜脈壓力。傳統的NSBB藥物包括普萘洛爾和納多洛爾。卡維地洛是一種較新型的非選擇性β受體阻滯劑，該藥物還兼有α1受體阻滯劑的活性，通過減少肝內和門體側支血管的阻力，降低門靜脈壓力，成為了一種很有前景的門靜脈高壓癥治療藥物。

傳統NSBB可有效預防靜脈曲張出血、降低死亡率

NSBB被證明可以有效預防首次代償期和失代償期患者的靜脈曲張出血。早在1991年，Povnard等發表于《新英格蘭雜志》上的一篇研究報告表明，無論有無腹水，以及Child-Pugh評分高低，與安慰劑比較，NSBB均可以顯著降低靜脈曲張的2年出血率。

2009年，Villanueva等則對NSBB治療預后預測進行了研究，結果證明，接受NSBB預防首次靜脈曲張出血的患者，肝靜脈壓力梯度（HVPG）下降>10%可以改善預后。與無應答患者比較，NSBB治療有應答者的生存率顯著增高。Hemandez-Gea等在2012年進一步研究發現，NSBB治療應答者的腹水發生率顯著低于無應答者。

此外，也有研究比較了納多洛爾聯合食管靜脈曲張套扎術（EVL）與EVL單用預防靜脈曲張再出血的療效。Lo等及De la Pena等的研究均證明，聯用納多洛爾可以增加EVL預防靜脈曲張再出血的能力。

DAmico等的薈萃分析結果顯示，應用NSBB后應答（即HVPG降低至<12mm Hg或者較基線下降>20%）者的出血和死亡率均顯著降低。

傳統NSBB治療特定患者的獲益與損害爭議NSBB治療與不良預后

Sersté等的一項前瞻性隊列研究發現，與未用NSBB的難治性腹水患者比較，應用普萘洛爾的患者生存率更差。多因素分析表明，普萘洛爾治療是死亡的獨立預測因子。因此，Sersté等認為，難治性腹水的肝硬化患者應該禁用NSBB。另外，普萘洛爾治療患者的收縮壓顯著低于未用NSBB治療的患者，103mmHg vs.123mmHg。

Sersté等的另一項研究則證明，應用β受體阻滯劑的失代償期肝硬化患者極易發生穿刺誘導的循環障礙，研究中10例患者8例發生穿刺誘導的循環障礙，停用β受體阻滯劑后，僅有1例患者發生穿刺誘導的循環障礙。

隊列研究顯示，MELD評分較高的患者使用NSBB后可致疾病預后差，包括生存率下降、無肝移植生存率下降、急性腎損傷風險增高。Mandorder等研究證明，自發性細菌性腹膜炎患者應用NSBB后可顯著降低無移植生存率（P=0.007）。Sersté等的研究則證實，在重度酒精性肝炎患者中，NSBB治療可以導致更高的急性腎損傷率。

NSBB治療與預后改善

Leithead等的一項傾向評分匹配研究顯示，難治性腹水患者使用NSBB的死亡率較低。該研究共納入322例等待肝移植的腹水患者，其中117例為難治性腹水患者。結果顯示，使用NSBB治療的患者的至死亡中位時間為150天，而未用NSBB治療的患者至死亡的中位時間為54天。多因素分析表明，與風險評分相匹配的未用NSBB治療患者比較，NSBB降低了死亡風險，HR=0.55，P=0.032。

卡維地洛治療門靜脈高壓癥

與傳統的NSBB比較，卡維地洛具有較高的血流動力學應答率。Mi？ano和Garcia-Tsao曾于2010年發表了關于門靜脈高壓癥的綜述文章，文章通過匯總既往已經發表的研究結果，對比了不同治療方法降低門靜脈壓力的療效。共計3項非藥物治療、18項NSBB治療、3項卡維地洛治療的713例患者納入分析。結果表明，卡維地洛治療后的應答率最高（46%），其次為NSBB（37%），非藥物治療僅為16%。

Tripathi等的研究證明，卡維地洛在預防首次靜脈曲張出血方面的療效優于食管靜脈曲張套扎術（EVL），出血率分別為10%和23%，差異有統計學意義（P=0.04）。

Sinagra的薈萃分析顯示，在肝硬化患者，卡維地洛可較普萘洛爾降低平均動脈壓的幅度更大。但是，卡維地洛治療腹水患者的死亡率高于普萘洛爾。

合理應用NSBB藥物治療門靜脈高壓癥

García-Tsao教授介紹說，并非所有的肝硬化患者都能應用NSBB。約15%的肝硬化患者有絕對或相對NSBB禁忌證；約15%的患者無法耐受NSBB，出現疲乏、頭暈等癥狀。肝硬化患者接受NSBB（普萘洛爾、納多洛爾）治療時，應該逐步增加NSBB劑量至最大耐受劑量或者心率達到50～55次/min。

García-Tsao教授總結上述證據說，NSBB對難治性腹水或自發性細菌性腹膜炎患者的有害作用證據不一，仍有爭議；另外，血管舒張導致病情加重的患者，如果使用NSBB來進一步改變血流動力學，可能會惡化疾病。

因此，García-Tsao教授建議，在應用傳統NSBB（普萘洛爾和納多洛爾）時，如果患者出現低血壓，應該停藥，低血壓診斷標準包括：收縮壓<95mmHg和（或）患者出現低血壓癥狀（頭暈、暈厥、直立性低血壓）；而卡維地洛禁用于腹水患者。

來源：《國際肝病》