不同治療時機對妊娠并發肺結核患者結局的影響

孫秀利 任倍瑩 許軍利

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不同治療時機對妊娠并發肺結核患者結局的影響

孫秀利 任倍瑩 許軍利

目的 探討在分娩前后進行抗結核藥物治療對妊娠并發肺結核患者結局的影響。方法 收集陜西省結核病防治院于2011年2月至2015年2月收治的既往身體健康、無其他疾病史和結核病患者密切接觸史的妊娠并發肺結核患者110例。根據進行抗結核藥物治療的時間，經患者知情同意，將患者分為分娩前抗結核藥物治療組(A組，68例)和分娩后抗結核藥物治療組(B組，42例)；比較兩組患者肺結核病情進展情況和妊娠結局。結果 B組患者并發急性血行播散性肺結核(20例，47.62%)、結核性腦膜炎(15例，35.71%)及淋巴結結核的發生率(27例，64.29%)均顯著高于A組的發生率(5例，7.35%；2例，2.94%；4例，5.88%)，兩組差異均有統計學意義(χ2值分別為28.33、25.22、51.71，P值均<0.001)；B組患者足月分娩發生率(16例，38.10%)顯著低于A組(61例，89.71%)，差異有統計學意義(χ2=18.26，P<0.001)；B組患者低體質量兒(23例，54.76%)、早產(20例，47.62%)及新生兒死亡(6例，14.29%)的發生率均顯著高于A組(12例，17.65%；6例，8.82%；1例，1.47%)，差異均有統計學意義(χ2值分別為21.74、35.66、13.17，P值均<0.001)。結論 分娩前對妊娠并發肺結核患者行抗結核藥物治療可有效延緩患者病情進展，改善妊娠結局，治療效果優于分娩后才開始進行抗結核藥物治療的患者。

妊娠并發癥, 感染性； 結核，肺； 臨床方案； 治療結果； 方案評價

流行病學研究顯示，妊娠并發結核病患者的發生率可達2%～8%；而妊娠與分娩可有效刺激結核病進入活動期，如不及時診治均可導致妊娠結局不良，給家庭和社會帶來極大負擔[1-2]。已有研究顯示，規范的結核病診治可有效改善孕婦及胎兒臨床預后[3]。但目前醫學界對于妊娠并發結核病患者治療時機的選擇尚無明確定論。本研究以陜西省結核病防治院于2011年2月至2015年2月收治的既往身體健康、無其他疾病史、無結核病患者密切接觸史的110例妊娠并發肺結核患者作為研究對象，根據抗結核藥物治療時間分為分娩前抗結核藥物治療組和分娩后抗結核藥物治療組，比較兩組患者肺結核病情進展情況和妊娠結局，探討分娩前后抗結核藥物治療對妊娠并發肺結核患者結局的影響，現報道如下。

資料與方法

一、患者一般資料

1.一般情況：收集2011年2月至2015年2月在我院住院的既往身體健康、無其他疾病史、無結核病患者密切接觸史的110例妊娠并發肺結核患者作為研究對象，所有患者均符合肺結核診斷標準[4]。根據進行抗結核藥物治療的時間(患者知情同意)，將患者分為分娩前抗結核藥物治療組(A組，68例)和分娩后抗結核藥物治療組(B組，42例)。A組患者均于我院確診并經病情溝通和宣傳教育后同意及時進行抗結核藥物治療。B組患者分娩前因呼吸道癥狀就診于其他醫院，誤診為呼吸道感染，給予普通抗生素行常規抗感染治療及其他對癥治療，病情未見緩解轉診至我院；入院后確診為肺結核，但患者經病情溝通和宣傳教育后仍擔心抗結核藥物治療會對胎兒產生不利影響，拒絕分娩前行抗結核藥物治療。兩組患者分娩前均行多普勒監測胎心，2次/d；常規B超檢查。入院后，兩組患者行胸部 X 線攝影或胸部CT掃描檢查者分別為37例(54.41%)、22例(52.38%)。兩組患者均簽署知情同意書。

2.兩組患者一般資料比較：A組患者68例，年齡21～35歲，平均年齡(26.84±3.20)歲；孕周17～38周，平均孕周(24.65±3.88)周；其中初產婦36例，經產婦32例；病程1～6周，平均病程(2.87±0.69)周。B組患者42例，年齡23～36歲，平均年齡(26.92±3.23)歲；孕周16～38周，平均孕周(24.57±3.84)周；其中初產婦23例，經產婦19例；病程1～7周，平均病程(2.95±0.72)周。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(表1)，因此有可比性。

3.肺結核診斷標準[4]：(1)低熱、乏力、盜汗、消瘦等全身結核中毒癥狀，無其他原因可解釋；(2)伴咳嗽、咯痰 2 周以上，或伴咯血等呼吸道癥狀；(3)痰抗酸桿菌涂片鏡檢3次均為陽性；(4)結核菌素試驗(PPD試驗)結果強陽性；(5)患者其他部位在鉛防護服保護下行胸部 X 線攝影或胸部CT掃描，肺部可見斑點狀、索條狀陰影。

二、 兩組患者的治療方法

1.A組患者分娩前、后的抗結核藥物治療：妊娠期<3個月診斷為肺結核的患者先給予異煙肼(H：0.30 g/次，1次/d，)+乙胺丁醇(E：0.75 g/次，1次/d)；其中，異煙肼按照患者體質量可調節用藥劑量為5～10 mg·kg-1·d-1(一般為0.30 g/次，1次/d)，結核性腦膜炎患者可用至0.6～0.8 g/d。妊娠期>3個月后加用利福平(R：0.45 g/次，1次/d)，利福平按照患者體質量可調節用藥劑量為10 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過0.6 g/d。分娩后則在此基礎上加用吡嗪酰胺(Z：0.5 g/次，3次/d)，療程6個月。

2.B組患者分娩后的抗結核藥物治療：采用R-H-E-Z方案治療6個月，具體用藥與A組患者分娩后抗結核藥物治療方案一致。

3.兩組患者在進行抗結核藥物治療期間的輔助治療：均加用保肝藥(護肝寧膠囊，1.05 g/次，3次/d；和(或)異甘草酸鎂100 mg，靜脈滴注，1次/d)和升高白細胞藥物(地榆升白片，0.3 g/次，3次/d)；對于結核性腦膜炎、急性粟粒性肺結核患者根據病情可給予糖皮質激素(如醋酸潑尼松片，0.5 mg·kg-1·d-1)治療，待癥狀改善、病情好轉后逐漸減量，一般療程8周，最長一般不超過12周。

4.兩組患者用藥期間的監測指標及不良反應處理：嚴格監測胎兒狀況(胎心監控、B超)，以及患者的肝腎功能、血尿常規，一般每2～3周1次，根據患者病情變化及時進行檢查。當出現藥物不良反應時，參考李亮等[5]報道的抗結核藥物不良反應處理方案。一旦出現肝功能異常(丙氨酸氨基轉移酶≥3倍正常值)即停用吡嗪酰胺和利福平，加強保肝治療，待肝功能恢復正常后再繼續使用吡嗪酰胺和利福平；當白細胞<3.0×109/L，停用利福平，給予升高白細胞治療(如地榆升白片，0.3 g/次，3次/d；或必要時采用瑞白100 μg/次，皮下注射)，恢復后再繼續使用利福平。

表1 兩組患者一般資料比較

三、觀察指標

1.病情進展：記錄兩組患者中急性血行播散性肺結核、結核性腦膜炎及淋巴結結核的發生例數和發生率。

2.妊娠結局：記錄兩組患者足月分娩、低體質量兒(出生體質量<2500 g)、早產(28周<妊娠期<37周期間分娩)、新生兒死亡的例數和發生率。

四、統計學分析

采用數據處理軟件SPSS 18.0錄入數據并進行統計學分析。其中計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05。

結 果

一、 兩組妊娠并發肺結核患者的病情進展情況

B組患者住院期間進展為急性血行播散性肺結核、結核性腦膜炎及淋巴結結核的發生率均明顯高于A組患者，差異均有統計學意義(χ2值分別為28.33、25.22、51.71，P值均<0.001)(表2)。

二、兩組患者妊娠結局的比較

B組患者足月分娩率明顯低于A組，差異有統計學意義(χ2=18.26，P<0.001)；B組患者出現低體質量兒、早產及新生兒死亡的發生率均明顯高于A組，差異均有統計學意義(χ2值分別為21.74、35.66、13.17，P值均<0.001)(表3)。

討 論

妊娠期并發結核病易導致血行播散性結核病、重癥結核病。已有研究顯示，妊娠期女性因雌激素水平顯著增高，可刺激體內結核分枝桿菌繁殖，病情隨妊娠時間增加而進行性加重[6]；妊娠期女性微循環血管通透性增加亦可加大結核分枝桿菌進入血液的風險。產婦在第二產程用力生產時可導致肺內壓力升高而導致咯血發生；同時，胎兒分娩出后膈肌下降及肺部擴張也是造成結核分枝桿菌肺內擴散感染及發生急性血行播散性肺結核的主要原因之一[7-8]。

一、妊娠并發肺結核患者的病情進展

近年來，隨著抗結核化療藥物發展及相關臨床研究增多，妊娠并發肺結核患者對于化療藥物的敏感性已被廣泛證實，但母嬰預后結局可能與抗結核藥物治療時機密切相關[9-10]。本研究結果中，B組患者急性血行播散性肺結核、結核性腦膜炎及淋巴結結核的發生率均明顯高于A組，提示分娩前給予有效抗結核藥物治療可有效延緩妊娠并發肺結核患者的病情進展，與以往的研究結論相一致[11]。孕婦并發急性血行播散性結核病后，結核分枝桿菌可經血液傳播至子宮內膜上，可對胎兒造成嚴重危害，導致胎兒缺血缺氧、發育遲緩、早產甚至流產[12]；而因活動性結核病導致機體發熱，嚴重消耗及營養不良狀態亦能夠誘發早產及流產[13]。

二、兩組妊娠并發肺結核患者的妊娠結局

表2 兩組妊娠并發肺結核患者病情進展情況的比較

表3 兩組妊娠并發肺結核患者妊娠結局的比較

本研究結果中，B組患者足月分娩率(38.10%，16/42)明顯低于A組(89.71%，61/68)，差異有統計學意義；B組患者低體質量兒、早產及新生兒死亡發生率均明顯高于A組，差異均有統計學意義，提示分娩前對妊娠并發肺結核患者進行抗結核藥物治療在提高足月分娩率、降低患者早產及新生兒死亡率、改善妊娠結局方面效果明顯。部分學者研究顯示，妊娠期并發肺結核患者于分娩前后進行治療對胎兒生存質量有明顯影響，其中產后行抗結核藥物治療的患者較產前進行抗結核藥物治療的患者其新生兒患病率增加50%～60%[14]。規范及時的抗結核藥物治療已被證實可有效治愈妊娠中、晚期并發結核病的患者，且對分娩出的新生兒無明顯不良影響[15]。本研究中A組患者足月分娩率為89.71%(61/68)，而低體質量兒和早產兒發生率則分別為17.65%(12/68)，8.82%(6/68)，進一步證實此結論。

三、兩組妊娠并發肺結核患者的抗結核藥物治療方案

本研究所用化療方案中，異煙肼可經胎盤屏障進入胎兒體內，但尚未發現有明顯致畸作用，故已被廣泛用于妊娠并發結核病患者的治療；乙胺丁醇在胎盤內血藥濃度僅為產婦體內的25%～30%，對胎兒不良影響尚未被證實[16]。大量臨床研究顯示，異煙肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺聯合用于妊娠期并發結核病患者安全有效[17]；但需要注意妊娠期前12周應避免應用利福平，而對于此期間出現活動性肺結核的患者應在病情控制后及時終止妊娠[18]。

綜上所述，妊娠并發肺結核患者在分娩前進行抗結核藥物治療可有效延緩肺結核的病情進展，改善妊娠結局，治療效果優于分娩后進行抗結核藥物治療的患者。但因本研究樣本量較少，隨訪時間短，且未對抗結核藥物不良反應、不同妊娠時期并發結核病的預后及母乳喂養情況進行觀察，故所得結論還有待更大規模、不同角度的臨床研究加以證實。

[1] 中國防癆協會臨床專業委員會.結核病臨床診治進展年度報告(2011年) (第二部分 結核病臨床治療).中國防癆雜志,2012,34(6):463-471.

[2] Bekker A, Du Preez K, Schaaf HS, et al. High tuberculosis exposure among neonates in a high tuberculosis and human immunodeficiency virus burden setting. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(8): 1040-1046.

[3] Asuquo B, Vellore AD, Walters G, et al. A case-control study of the risk of adverse perinatal outcomes due to tuberculosis during pregnancy. J Obstet Gynaecol, 2012, 32(7): 635-638.

[4] 謝惠安,陽國太,林善梓,等.現代結核病學.北京:人民衛生出版社,2013:461-462.

[5] 李亮,李琦,許紹發,等.結核病治療學.北京:人民衛生出版社,2014:65-90.

[6] 林影,蔣佩茹.妊娠合并肺結核23例臨床分析.中華傳染病雜志,2010,28(1):49-52.

[7] Petrovic＇ S,Pribic＇ RL,Rodi BB, et al. Perinatal tuberculosis-diagnostic and therapeutic approach. Med Pregl, 2012, 65 (11/12): 496-501．

[8] Cheung JY, Shim SS, Kim Y. Infectious respiratory diseases in pregnancy-results of a 15-year study in Seoul. Clin Exp Obstet Gynecol, 2011, 38(4): 351-354.

[9] Tabarsi P, Moradi A, Baghaei P, et al. Standardised second-line treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy. Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15(4): 547-550．

[10] Peng W, Yang J, Liu E. Analysis of 170 cases of congenital TB reported in the literature between 1946 and 2009. Pediatr Pulmonol, 2011, 46(12): 1215-1224.

[11] 文新民,夏露,席秀紅,等.體外受精-胚胎移植妊娠后并發結核病七例臨床分析.結核病與肺部健康雜志,2016,5(2):135-139.

[12] 韓丹,陳志飛,劉妍麗,等.抗結核治療對中晚期妊娠結核病患者的嬰幼兒生長發育影響.中國防癆雜志,2013,35(5):361-364.

[13] Gupta A, Bhosale R, Kinikar A, et al. Maternal tuberculosis: a risk factor for mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus. J Infect Dis, 2011, 203(3): 358-363.

[14] 雷素英,李銀生,郭玉鳳.妊娠期患肺結核診治時機與孩子生存質量的相關性.中國醫師進修雜志,2010,33(15):26-28.

[15] Saengnipanthkul S, Jirapradittha J, Kiatchoosakun P. Outcome of neonates exposed to active pulmonary tuberculosis. J Med Assoc Thai, 2012, 95(6): 756-760.

[16] 姚強,何毛毛,王曉東.妊娠合并結核病的診治策略.中國婦幼保健,2012,27(13):2071-2073．

[17] 韓丹,段瓊紅,陳梓,等.妊娠耐多藥結核病化學治療進展.中國防癆雜志,2014,36(2): 126-130.

[18] 劉榮梅,馬麗萍,孔忠順,等.23例妊娠并發結核病患者的臨床分析.中國防癆雜志,2016,38(7):564-568.

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

Effect on the outcome of patients with pregnancy complicated with pulmonary tuberculosis treated in different time

SUNXiu-li,RENBei-ying,XUJun-li.

TheObstetricsandGynecologyDepartmentofTuberculosisPreventionandControlInstitutionsofShanxiProvince,Xi’an710100,China

SUNXiu-li，Email：sunxiul863@126.com

Objective To investigate the effect on the outcome of patients with pregnancy complicated wtih pulmonary tuberculosis treated in different time. Methods One hundred and ten patients with pregnancy complicated wtih pulmonary tuberculosis admitted in Tuberculosis Prevention and Control Institutions of Shanxi Province were enrolled during February 2011 to February 2015. All patients were divided into the group A treated with anti-tuberculosis drugs before delivery (68 cases) and group B treated with anti-tuberculosis drugs after delivery (42 cases). The disease progression and pregnancy outcome were compared in two groups. Results The incidences of acute disseminated pulmonary tuberculosis (47.62%, 20/42), tuberculous meningitis (35.71%, 15/42) and lymphoid tuberculosis (64.29%, 27/42) in group B were significant higher than those in group A (7.35% (5/68) in acute disseminated pulmonary tuberculosis, 2.94% (2/68) in tuberculous meningitis and 5.88% (4/68) in lymphoid tuberculosis) (χ2=28.33，25.22，51.71，P<0.001). The term delivery rate (38.10%, 16/42) in group B was significant lower than that (89.71%, 61/68) in group A (χ2=18.26，P<0.001). The rates of low birth weight infant (54.76%, 23/42), premature delivery (47.67%, 20/42) and neonatal death (14.29%, 6/42) in group B were significant higher than those in group A (17.65% (12/68) in low birth weight infant, 8.82% (6/68) in premature delivery and 1.47% (1/68) in neonatal death)(χ2=21.74，35.66，13.17；P值均<0.001). Conclusion Anti-tuberculosis treatment before delivery can prevent disease progression and improve the outcome of pregnancy. The efficacy of anti-tuberculosis before delivery is better than that anti-tuberculosis after delivery.

Pregnancy complications, infectious; Tuberculosis, pulmonary; Clinical protocols； Treatment outcome； Program evaluation

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.09.011

陜西省科學技術研究發展計劃(2012K16-12-05)

710100 西安，陜西省結核病防治院婦產科

孫秀利，Email：sunxiul863@126.com

2016-07-26)