23例妊娠并發結核病患者的臨床分析

劉榮梅 馬麗萍 孔忠順 黃麥玲 陳紅梅 宋艷華 高孟秋

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23例妊娠并發結核病患者的臨床分析

劉榮梅 馬麗萍 孔忠順 黃麥玲 陳紅梅 宋艷華 高孟秋

目的 探討妊娠并發結核病患者的臨床特點。方法 回顧性分析首都醫科大學附屬北京胸科醫院2012年5月至2015年8月收治的23例妊娠并發結核病患者的臨床資料，包括一般資料、臨床癥狀及體征，胸部CT、頭顱MRI等影像學資料，痰標本染色鏡檢、液體培養及血γ-干擾素釋放試驗等檢測結果，經菌種鑒定確定為結核分枝桿菌感染，并歸納總結其臨床診治特點。結果 23例妊娠并發結核病患者中，并發肺結核8例、結核性胸膜炎2例、肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎10例、繼發性肺結核+結核性胸膜炎3例。患者臨床表現為全身中毒癥狀突出，發熱、納差分別占78.3%(18/23)和73.9%(17/23)；呼吸道癥狀以咳嗽為主，占73.9%(17/23)。早期妊娠11例(47.8%)，中期妊娠5例(21.8%)，晚期妊娠3例(13.0%)，產褥期4例(17.4%)；其中，先患結核病后發現妊娠者6例(26.1%)，妊娠后發現罹患結核病者17例(73.9%)。23例妊娠并發結核病患者3例試管嬰兒均自然流產，12例行人工流產術，3例發生新生兒死亡，5例分娩健康嬰兒。23例患者診斷明確后均給予合理的聯合抗結核藥物治療，20例患者經抗結核藥物治療好轉，3例重癥結核病患者死亡。結論 妊娠并發結核病患者臨床全身中毒癥狀重，多并發中樞系統結核而危及生命。早中期妊娠患者及時終止妊娠是必須面對的選擇；對晚期妊娠患者進行積極治療，轉歸較理想。

妊娠并發癥,感染性； 結核； 治療結果； 數據說明, 統計； 結果與過程評價(衛生保健)

結核病是結核分枝桿菌引起的主要經呼吸道傳播的慢性傳染病，是一種嚴重危害人類健康的傳染病。據統計，妊娠并發結核病占妊娠婦女患病的2%～7%[1]。其發病有兩種情況，一是先有妊娠，在妊娠期間發現結核病；二是先有結核病，在結核病治療期間妊娠。筆者通過回顧性分析23例妊娠并發結核病患者的臨床資料，總結歸納其臨床診治特點，以期為臨床醫生提供參考。

資料和方法

一、臨床資料

回顧性分析首都醫科大學附屬北京胸科醫院2012年5月至2015年8月入院的23例妊娠并發結核病患者的臨床資料，包括一般資料、臨床癥狀及體征，胸部CT、頭顱MRI等影像學資料，痰標本染色鏡檢、液體培養及血γ-干擾素釋放試驗等檢測結果，經菌種鑒定確定為結核分枝桿菌。患者年齡17～40歲，平均年齡(28±6.28)歲,中位年齡27歲。早期妊娠11例(47.8%)，中期妊娠5例(21.8%)，晚期妊娠3例(13.0%)，產褥期4例(17.4%)；其中并發肺結核8例(34.8%)、結核性胸膜炎2例(8.7%)、肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎10例(43.5%)、繼發性肺結核+結核性胸膜炎3例(13.0%)；先患結核病后發現妊娠者6例(26.1%)，妊娠后發現罹患結核病者17例(73.9%)；3例(13.0%)試管嬰兒均自然流產，3例(13.0%)新生兒死亡，12例(52.2%)行人工流產術，5例(21.7%)分娩健康嬰兒。有明顯結核病接觸史患者3例(13.0%)，無明顯結核病接觸史者20例(87.0%)。

二、臨床診斷方法

1.妊娠時間界定：從末次月經第一天開始計算,平均280天(40周)即為妊娠期。臨床上將其分為3個時期：13周末之前稱為早期妊娠；第14～27周末稱為中期妊娠；第28～40周末稱為晚期妊娠[2]。產褥期結核病亦為妊娠結核病[2]。

2.胸部CT檢查：23例患者均進行了胸部CT檢查。診斷標準符合2006年出版的《結核病》中的肺結核影像診斷標準[2]。

3.頭顱MRI檢查：結合臨床表現，10例患者存在中樞系統感染可能；其中7例進行了頭顱MRI檢查。

4.體液檢查： 23例患者中結合胸部CT檢查將影像表現為胸腔積液的5例患者進行了胸腔積液檢測；結合臨床表現可能存在中樞系統感染的10例患者進行了腦脊液檢測。

5. 結核分枝桿菌病原學檢查：(1)16例患者有痰涂片抗酸染色檢查記錄；(2)16例患者有痰結核分枝桿菌快速培養檢測記錄；(3)18例患者有血γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays，IGRAs)檢測記錄；(4)16例患者的臨床分離株進行了菌種鑒定。

6. 結核病及菌陰肺結核患者的診斷標準：參照2001年出版的《肺結核診斷和治療指南》[3]。

結 果

一、 23例妊娠并發結核病患者的臨床表現

23例患者的全身中毒癥狀表現突出，發熱、納差多見；呼吸道癥狀以咳嗽多見(表1)。

表1 各種臨床主要癥狀在23例妊娠結核病患者中的發生率

二、23例妊娠并發結核病患者的影像學表現

1.胸部CT檢查所見：本組患者胸部CT檢查發現異常者共計21例(91.3%)，CT圖像上表現多種多樣，較為復雜；主要表現為斑片狀、多發小片狀和大片狀陰影，或多發結節狀影，往往伴有空洞等(圖1～5)。其中滲出性病灶占42.9%(9/21)，干酪性病灶占42.9%(9/21)，增生性病灶占14.2%(3/21)，干酪性病灶是結核病變進一步惡化進展的表現。

圖1，2 患者，女，27歲。孕29周，并發肺結核。圖1為胸部CT掃描，可見雙上肺尖彌漫粟粒影，右上肺薄壁含氣空洞影，中間可見分隔。圖2可見雙上肺彌漫粟粒影，分布、大小、密度尚均勻，雙上肋胸膜局限增厚，左側胸膜可見結節狀影 圖3 患者，女，21歲。懷孕6周，并發肺結核。胸部CT掃描可見肺內增生性病變及左肺下葉斑片索條影 圖4 患者，女，27歲。產褥期，并發肺結核。胸部CT掃描可見肺內干酪樣病灶，以及右肺損毀，左上片狀實變影 圖5 患者，女，29歲。懷孕6周，并發肺結核。胸部CT掃描可見肺內滲出性病變，以及左下肺斑片、結節、索條影

2.頭顱MRI檢查所見：并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎的10例患者中，7例行頭顱MRI檢查，6例發現腦實質內結核性病灶，僅1例腦實質未見異常；3例因病情危重不能耐受未行頭顱MRI檢查。結核性腦膜腦炎患者的MRI主要表現為：雙側大腦、小腦、腦干散在結節狀病灶，周圍可見片狀水腫區；注射對比劑后增強掃描，可顯示雙側大腦、小腦、腦干多發結節狀和環狀強化灶(圖6，7)。

圖6，7 患者，女，25歲。孕36周，并發結核性腦膜腦炎。圖6為注射對比劑后MR增強掃描，可見腦實質內多發環狀強化灶。圖7為平掃MRI檢查，可見雙側大腦、小腦、腦干散在結節狀病灶，病灶周圍可見片狀水腫區

三、體液檢查結果

23例患者中5例結核性胸膜炎患者的胸腔積液標本實驗室診斷均為滲出性胸腔積液。標本外觀：均呈黃色、微渾；實驗室檢測結果：細胞總數(100～500)×106/L，總蛋白>30 g/L，胸腔積液蛋白/血清蛋白>0.5，葡萄糖<2.5 mmol/L，腺苷脫氨酶>45 U/L；10例并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎患者的腦脊液實驗室診斷結果均符合結核性腦膜炎典型的糖和氯化物同時降低、蛋白升高的表現，即細胞總數(100～1000) ×106/L，蛋白質>450 mg/L，葡萄糖<2.5 mmol/L，氯化物<120 mmol/L。其余檢查結果正常。

四、痰涂片抗酸染色鏡檢及培養結果

23例患者中有檢測記錄者16例，未檢測7例。其中菌陰占56.2%(9/16)，菌陽占43.8%(7/16)。16例患者進行了痰結核分枝桿菌快速培養檢測，其中培養陽性 7例。

五、IGRAs檢測結果

23例患者中有檢測記錄者18例，未檢測5例。其中陰性結果占61.1%(11/18)，陽性結果占38.9%(7/18)。

六、菌種鑒定結果

23例患者中，16例的臨床分離株進行了菌種鑒定，7例菌種鑒定為結核分枝桿菌。

七、胎兒及妊娠處理情況

(1)23例患者中行試管嬰兒術者3例(13.0%)，均于妊娠早期即自然流產。其中1例并發肺結核+結核性腦膜腦炎，1例并發結核性腦膜炎,均病情危重；1例并發結核性胸膜炎,病情較輕。(2)3例患者的胎兒或新生兒死亡(13.0%)，均為產褥期患者，臨床診斷均并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎。其中2例患者足月分娩時娩出死亡胎兒；1例正常分娩新生兒于出生4個月后因患重癥結核病死亡。(3)12例(52.2%)患者因考慮到結核病疾病本身、胸部X線攝片或胸部CT等影像學檢查及藥物對胎兒的影響，同意行人工流產術，及時進行抗結核藥物治療后均好轉。包括8例早期妊娠和4例中期妊娠患者，其中6例早期妊娠患者為先患結核病后發現妊娠。臨床診斷為并發肺結核6例,并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎4例,并發繼發性肺結核+結核性胸膜炎2例。規律抗結核藥物治療后病情好轉。(4)分娩健康新生兒者5例(21.7%)。包括1例中期妊娠者、3例晚期妊娠者和1例產褥期患者，因考慮患者處于妊娠中晚期均未終止妊娠。其中1例晚期妊娠并發結核性胸膜炎患者，考慮到其結核病病變本身、胸部X線或CT等影像學檢查和藥物對胎兒的影響，以及患者自身病情于分娩后才接受抗結核藥物治療；其余3例晚期妊娠者(1例并發繼發性肺結核+結核性胸膜炎,2例并發肺結核)和1例產褥期患者(并發肺結核+結核性腦膜炎)均經積極規律抗結核藥物治療后病情好轉。

八、治療方案及預后

23例患者在診斷明確后均給予合理的聯合抗結核藥物治療，僅3例晚期妊娠患者為母體與胎兒同時接受抗結核藥物治療；其余20例患者均因流產或胎兒娩出僅母體接受抗結核藥物治療，不存在藥物對胎兒的影響。23例患者中初治結核病患者20例(87.0%)，包括晚期妊娠階段接受抗結核藥物治療的3例患者；復治結核病患者3例(13.0%)，均于發現妊娠后行人工流產術。初治結核病的患者均給予12H-R-Z-E的臨床治療方案,其中H：300 mg/次,1次/d；R：450 mg/次,1次/d；E：750 mg/次,1次/d；Z：500 mg/次,3次/d。并發肺結核+結核性腦膜炎或結核性腦膜腦炎的10例患者在該臨床治療方案的基礎上加用了莫西沙星(Mfx，400 mg/次,1次/d)，并將異煙肼加量為500 mg/次(1次/d)。診斷為復治的3例結核病患者根據造成復治的不同原因、患者病程，既往用藥、并發癥等選擇不同的治療方案。最終20例患者(初治17例，復治3例)經抗結核藥物治療好轉，3例死亡。死亡的3例均為并發肺結核+結核性腦膜腦炎的重癥初治結核病患者，其中2例為試管嬰兒失敗者，1例為娩出死胎者。

討 論

世界衛生組織2014年年度報告指出，2013年全球有330萬例妊娠期活動性結核病患者，其中51萬例患者死亡[4]。結核病是造成育齡婦女死亡的首要原因之一，是產婦死亡的常見非產科原因[5-8]。在懷孕期間罹患結核病但未治療者可以高達40%[7-8]。全球妊娠并發結核病患者的確切規模仍不確定[9]，因為其癥狀和體征與其他的感染性疾病和非傳染性疾病相重疊[5-8,10]，一旦忽略對妊娠并發結核病臨床表現的認識和診斷檢查，就會造成妊娠并發結核病的漏診和誤診。世界衛生組織估計每年有300萬例活動性結核病患者遺漏和需要被發現[11]，其中很可能存在大量的妊娠期活動性結核病未被發現[9]。

本組患者中，4例產褥期患者病情均比較嚴重，臨床多見患者發熱、咯血、全身結核中毒癥狀重，胸部X線攝片顯示肺內病變較前增多，可能因為妊娠并發結核病患者隨著胎兒的娩出，膈肌迅速下降，肺結核空洞復張，肺內空洞和病變多因腹部的迅速解壓使肺臟氧分壓迅速升高，有利于結核分枝桿菌的生長繁殖，對患者的肺結核病情產生不利影響；加之患者產后疲勞、體質下降等多種誘因，使活動性肺結核的病情進一步加重。同時該4例均為并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎患者，可能與患者生產過程中造成結核分枝桿菌血行性播散有關，使患者多器官受累，加重病情。

本組患者中，并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜腦炎的患者占43.5%(10/23)，病情危重，甚至死亡。其中7例患者行頭顱MRI檢查，6例發現腦實質內病變，其余經腦脊液及其他檢查確定。提示一旦妊娠期罹患結核病，易造成結核分枝桿菌的血行性播散，以侵犯中樞神經系統較多見，病情危重，可增加患者死亡風險。故建議育齡期婦女患結核病后應采取有效的避孕措施，準備生育的婦女也應早期、積極篩查結核病。

參照目前妊娠期罹患結核病中斷妊娠的指征[2]，本組患者中有10例患者為重癥活動性結核病,如急性血行播散性結核病；15例并發肺外結核，以肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎多見，病情危重。本組患者中行人工流產術終止妊娠的8例早期妊娠和4例中期妊娠患者經抗結核藥物治療后均好轉，并發肺結核+結核性腦膜腦炎或結核性腦膜炎的10例重癥患者中3例初治重癥結核病患者死亡(其中2例為試管嬰兒失敗者，1例為娩出死胎者)，提示選擇理想的終止妊娠時機，對于妊娠并發結核病患者尤為重要。對活動性及重癥結核病患者應該勸告其采取避孕措施，一旦妊娠應于前3個月內中斷，以避免引產或剖宮產而可能導致的嚴重并發癥，增加病死率及出血、感染等風險。3例行試管嬰兒術自然流產患者妊娠期罹患結核病致死亡2例，因例數過少，不能說明相關性，需進一步研究證實，但也應引起足夠重視。

目前，還沒有人工流產術需要抗結核藥物治療一定時間的研究，通常臨床發現后即建議盡快終止妊娠，這方面需要在今后的工作中進一步總結經驗。通常認為，人工流產術會使患者體內內分泌紊亂，患者免疫力的降低和精神上的打擊，以及刮宮帶來的失血等可使結核病病情明顯加重，甚至結核分枝桿菌因血行性播散致患者死亡。而本組患者中12例行人工流產術者經過積極的抗結核藥物治療后均病情好轉，可能與患者均為早、中期妊娠，并在結核病治療過程中及時終止妊娠有關。

妊娠并發結核病對胎兒除藥物所致的不安全因素之外，尚有結核病本身對胎兒和新生兒不利的影響，能造成新生兒先天性結核病，本組患者中1例新生兒于出生4個月后因患重癥結核病死亡，2例娩出死胎者均因患者妊娠期未能及時發現結核病病變，忽視自身身體狀況、未能及時診治有關；3例行試管嬰兒術患者均因行手術時未發現結核病，致使患者在妊娠早期就出現胎兒自然流產，可能因患者存在結核病,影響試管嬰兒的成活。提示如果妊娠并發結核病未治療、延遲治療或治療效果差，則可導致母親死亡或新生兒低體質量和早產等不良后果；而5例健康嬰兒與母親并發結核病時處于妊娠晚期，以及與發病后積極進行正規合理的聯合抗結核藥物治療密不可分。

在臨床工作中，妊娠并發結核病患者的治療原則與非妊娠并發結核病患者相同[12],治療用藥與療程亦不因妊娠而改變，治療藥物通常為異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)。化療原則依然遵循早期、聯合、適量、規律、全程。本組23例患者最終20例經抗結核藥物治療好轉，3例死亡。死亡的3例患者為并發肺結核+結核性腦膜腦炎的重癥結核病患者，可能與就診不及時、治療延后有關，提示妊娠并發結核病患者發生中樞系統結核感染多見，且病情重、死亡風險大，故妊娠期應積極篩查結核病，并及時診治。

結合本組危重患者、死亡患者及終止妊娠等情況，重視孕前篩查結核病是重中之重。但在大多數結核病高負擔國家，用于孕婦篩查結核病與在一般人群中篩查結核病的措施是一樣的，對妊娠期間結核病的篩查與診斷缺乏特殊關注。我國結核病感染率高、患病率高，凡育齡期婦女計劃生育者均應進行健康體檢，提高對結核病產前篩查、保健的認識，積極主動進行結核病的常規篩查，合理使用新的、準確快速的結核病診斷技術，對發現肺內有活動性病變者，應基于先治療、再懷孕的原則，提早告知避孕的必要性和重要性。對結核病引起過早閉經者(非生理性閉經)應常規進行婦科結核病排查。對罹患結核病保持妊娠者，必須在行抗結核藥物治療并加強監測的同時，對胎兒的情況進行必要的監測。

綜上所述，妊娠并發結核病是危害母嬰健康的妊娠期嚴重并發癥之一，應正確認識，提高關注水平，及時篩查和診治。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Clinical analysis in 23 pregnant cases complicated with tuberculosis

LIURong-mei,MALi-ping,KONGZhong-shun，HUANGMai-ling，CHENHong-mei，SONGYan-hua,GAOMeng-qiu.

Department2thofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

GAOMeng-qiu,Email：gaomqwdm@aliyun.com

Objective To investigate the clinical characteristics in pregant patients complicated with tuberculosis. Methods We analyzed retrospectively the clinical data from 23 cases with pregnancy complicated with tuberculosis admitted in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University and infected byMycobacteriumtuberculosisduring May 2012 to Aug 2015 including general data, clinical symptom and sign, chest CT, brain MRI, sputum smear, liquid culture and interferon gamma release assay (IGRA) and summed up clinical characteristics of diagnosis and treatment. Results Of 23 patients, there were complicated by pulmonary tuberculosis in 8 cases, tuberculous pleurisy in 2 cases, tuberculous meningitis complicated by pulmonary tuberculosis or not in 10 cases, tuberculous pleurisy complicated by pulmonary tuberculosis in 3 cases. The clinical manifestations in all patients with systemic poisoning symptoms were obvious. Fever and anorexia accounted for 78.3% (18/23) and 73.9% (17/23), respectively. Respiratory symptom with cough was up to 73.9% (17/23). There were early pregnancy in 11 cases (47.8%), mid-pregnancy in 5 cases (21.8%), late pregnancy in 3 cases (13.0%), puerperium in 4 cases (17.4%). among them, Pregnancy was pre-existed tuberculosis in 6 cases (26.1%) and was post-existed tuberculosis in the other cases (73.9%). There were spontaneous abortion in 3 cases with artificial reproduction, artificial abortion in 12 cases, neonatal death in 3 cases and delivery healthy baby in 5 cases. All patients were treated with reasonable antituberculosis regimen and improvement in 20 cases, death due to severe tuberculosis in 3 cases. Conclusion Pregnant patients complicated with tuberculosis have clinical systemic poisoning symptoms and is life-threatening when complicated with central nervous system tuberculosis. Early to mid-pregnant patients need to timely terminate pregnancy. Late pregnancy patients complicated with tuberculosis have ideal outcomes when treated actively with antituberculosis regimen.

Pregnancy complications, infectious； Tuberculosis； Treatment outcome； Data interpretation, statistical； Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.010

北京市醫院管理局臨床醫學發展專項(ZYLX201304)

101149 首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核二科

高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2016-01-18)