二甲雙胍輔助抗結核治療

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二甲雙胍輔助抗結核治療

Singhal A, Jie L, Kumar P, et al. Metformin as adjunct antituberculosis therapy. Sci Transl Med, 2014, 6(263):263ra159.

結核病的發病率和死亡率全球負擔仍然巨大。針對病原體的傳統治療方法促進了耐藥的產生。全球需求新的有效治療方法促使研究轉向了宿主細胞反應的治療方法，從而促進病原體消滅的新模式。

通過對多種美國FDA批準的具有控制細胞內結核分枝桿菌成長能力的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)獨立自噬激活因子和單磷酸腺苷-活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase ，AMPK)調節因子的篩選，作者發現了二甲雙胍(Metformin,MET)對抗結核治療的輔助作用。二甲雙胍對結核分枝桿菌的生長沒有直接的作用，其通過影響依賴性的AMPK而減少結核分枝桿菌在細胞內生長。主要表現為：(1)二甲雙胍通過誘導線粒體活性氧的產生來抑制結核分枝桿菌胞內生長。通過抑制劑和清除劑的試驗得到了證實。同時試驗中并沒有觀察到凋亡途徑的啟動，說明該藥的作用并不引起宿主細胞死亡。MET在使用后24 h即對結核分枝桿菌生長有抑制作用，同時也抑制了耐多藥結核分枝桿菌株在細胞內的復制。(2)MET 可提高常規抗結核藥物的療效。在急性和慢性模型中，MET與異煙肼(INH)或丙硫異煙胺的聯用，較單用異煙肼或丙硫異煙胺，實驗小鼠肺或脾的CFU下降。表明MET是一種可加強常規抗結核治療的輔助藥物。(3)MET降低結核病引起的組織病理反應并增強免疫應答。MET治療可減少實驗小鼠肺部的巨噬細胞和淋巴細胞浸潤數目，使用了INH+ MET治療小鼠肺中沒有觀察到肉芽腫。與INH單獨治療相比，聯合MET和INH治療可進一步減少肺組織損傷區。MET治療分枝桿菌感染小鼠表現出較大的CD4+趨勢CD8+T細胞數。經過MET治療，在結核分枝桿菌感染小鼠的肺部，分泌干擾素-g 的CD4+T細胞的數量有增加的趨勢。(4)MET 減少炎癥反應。MET治療影響了353個感染小鼠基因的表達，其中97%與結核分枝桿菌感染表達重疊。在MET治療后，結核分枝桿菌感染改變的48條通路中45條的轉向正常。MET治療降低了炎癥相關的基因的表達，考慮MET對結核感染動物病理的有利效果，可能與炎性誘導衰減有關。(5)MET治療與降低結核病的嚴重程度及改善患者臨床效果相關聯。對于人群的回顧性隊列研究示，在結核病并發糖尿病患者中，MET組的患者胸片顯示肺部空洞更少。多因素分析表明，結核病并發糖尿病患者中MET組年齡較大，但死亡更少。(6)MET減少潛伏性結核病的發病。前瞻性數據分析證實，MET治療與降低T-SPOT.TB反應性有關。說明MET治療與增強預防潛伏結核感染的特異性T細胞免疫應答相關。

總之，二甲雙胍可控制耐藥結核分枝桿菌菌株的生長，增加線粒體活性氧的產生，并促進吞噬溶酶體融合。對結核分枝桿菌感染的小鼠，二甲雙胍可改進肺的病理改變，減少慢性炎癥，增強特異性免疫反應和提高常規抗結核藥物的療效。此外，在兩個單獨的人群隊列，二甲雙胍治療與結核病治療改善及降低疾病的嚴重程度相關。數據表明，二甲雙胍是一種有前途的提高結核病治療療效的候選輔助藥物。

同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病診療中心

上海市結核(肺)重點實驗室

劉一典 編譯 沙巍 審校

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.013

2016-05-11)