改良腰大池置管術及不同椎管給藥次數治療結核性腦膜炎的療效觀察

宋春華 于長國 車海涌 姜云燕 呂利征 王巖 孫維峰 杜玉紅 米麗萍

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改良腰大池置管術及不同椎管給藥次數治療結核性腦膜炎的療效觀察

宋春華 于長國 車海涌 姜云燕 呂利征 王巖 孫維峰 杜玉紅 米麗萍

將2009年3月至2015年12月內蒙古自治區呼倫貝爾市傳染病院收治的60例結核性腦膜炎患者采用隨機數字表法分為兩組，每組各30例，均給予抗結核藥物及糖皮質激素治療。其中一組采用常規腰椎穿刺，椎管給藥及腦脊液置換每周2～3次(簡稱“對照組”)；另一組利用硬膜外聯合麻醉包及麻醉置管技術將導管置入腰大池，改椎管給藥及腦脊液置換次數為2次/d(簡稱“改良組”)。比較兩組患者治療17 d和出院時各項腦脊液指標和顱內壓的變化及恢復時間、臨床轉歸，癥狀緩解情況及平均總住院天數。經過17 d治療后，改良組腦脊液蛋白及顱內壓恢復情況明顯優于對照組([(1.62±0.95)、(2.53±1.25)]和[(212.33±54.37)、(254.26±62.96)])，差異具有統計學意義(t值分別為3.102、2.697，P值均<0.01)，且腦脊液蛋白及顱內壓恢復正常時間明顯低于對照組([(41.83±10.04) d和(53.07±5.14) d]和[(15.63±2.74) d和(26.48±3.38) d])，差異具有統計學意義(t值分別為5.398、13.232，P值均<0.01)。改良組平均總住院天數[(43.20±22.87) d]明顯短于對照組[(59.57±30.73) d]，差異具有統計學意義(t=7.771，P=0.039)；改良組總體好轉率(96.7%，29/30)明顯高于對照組(66.7%，20/30)，差異有統計學意義(χ2=15.843.P<0.01)；采用改良腰椎置管術，通過改變椎管給藥及腦脊液置換次數治療結核性腦膜炎具有良好的臨床應用價值。

結核, 腦膜； 脊椎穿刺； 腦脊液置換； 投藥，局部

結核性腦膜炎(tubercular meningitis，TBM)是由結核分枝桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性炎癥性疾病，腦膜的炎癥和粘連可引起第四腦室出口阻塞形成梗阻性腦積水，造成頑固性高顱內壓，進而導致患者意識障礙。另外，因其存在血腦屏障，單純靜脈加口服抗結核藥物治療結核性腦膜炎效果并不理想，患者死亡率及并發癥的發生率均較高。常規腰椎穿刺，每周2～3次椎管給藥治療TBM，直到20世紀90年代才被臨床認可。目前，腰大池置管技術已在交通性腦積水、蛛網膜下腔出血、各種腦脊液漏及顱內手術后置換血性腦脊液等方面得到廣泛應用，但腰大池置管在TBM治療方面還僅僅局限于腦脊液引流，給藥頻率為2～3次/周。此外，腰大池引流系統價格較高且具有一定的椎管給藥適應證限制，這些因素都是腰大池置管術在TBM治療中所面臨的的問題，更重要的是以往TBM的治療還忽視了異煙肼的局部作用效果[1-4]。為改善現有腰大池置管技術的弊端，筆者采用麻醉科價格便宜的硬膜外聯合麻醉包及麻醉置管技術，經腰椎置管于腰大池，通過肝素帽進行腦脊液置換及椎管給藥，同時改變常規椎管給藥次數，改為每天1～2次椎管給藥及腦脊液置換(顱內壓大于250～350 mm H2O；1 mm H2O=0.009 81 kPa)，增加異煙肼局部殺菌作用，及保持腦脊液中恒定的藥物濃度，將此方法應用于TBM的治療，獲得滿意療效，現報道如下。

資料和方法

一、一般資料

入組患者為2009年3月至2015年12月期間內蒙古自治區呼倫貝爾市傳染病院確診的60例TBM患者，所有患者經病史詢問、體格檢查、影像學檢查及腦脊液檢查，均符合TBM的診斷標準及椎管給藥適應證標準。本臨床研究經我院倫理委員會批準備案，所有患者知情同意并簽署同意書。入院后采用數字表法將患者隨機分為兩組，其中一組采用常規腰椎穿刺，椎管給藥及腦脊液置換2～3次/周(簡稱“對照組”)；另一組利用硬膜外聯合麻醉包及麻醉置管技術將導管置入腰大池，改椎管給藥及腦脊液置換次數為2次/d(簡稱“改良組”)。對照組和改良組各30例。對照組患者女10例，男20例；平均年齡(34.2±15.17)歲；治療組患者女12例，男18例，平均年齡(40.80±17.84)歲，兩組患者術前臨床表現特點、性別、年齡、影像學及腦脊液檢查結果間差異無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 術前各項臨床特征在兩組患者之間的比較

二、患者入選及排除標準

1.入選標準: (1)較重的早期或晚期結核性腦膜炎患者，具有明顯的結核中毒癥狀，出現意識障礙；(2)腦脊液涂片或基因芯片檢查發現結核分枝桿菌；(3)腦脊液常規生化檢驗提示蛋白含量>1.0 g/L或白細胞>100×106/L；(4)顱內壓>250～350 mm H2O時，腦脊液置換及椎管給藥同時應用；(5)脊髓型結核性腦膜炎。

2.排除標準: (1)有出血傾向者；(2)穿刺部位存在椎旁膿腫；(3)高顱內壓已發生腦疝者，必須先給予甘露醇進行脫水治療，并且保證穿刺過程中腦脊液外漏不超過2 ml;(4)對所注射的藥品或麻藥過敏；(5)腰穿部位局部感染；(6)不適合椎管給藥者：腦脊液常規生化檢查基本正常，單純腦結核瘤；(7)癲癇患者相對禁忌(根據病情需要)。

三、治療方法

兩組患者在常規有效抗結核藥物治療基礎上[3H-R-Z-S(E)/6H-R-Z/3H-R(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素)；其中早期，異煙肼兒童按15～20 mg· kg-1·d-1、成人按0.4～0.6 g/d靜脈注射給藥；待病情控制，腦脊液檢查好轉后改為常規劑量口服(0.3 g/d)(兒童根據公斤體質量應用)]，于入院當日均給予常規腰椎穿刺、測顱內壓、查腦脊液常規生化，并常規給予降顱內壓及對癥治療，治療方案相同。改良組患者采用地塞米松10 mg靜脈點滴1 d 后置管，然后將地塞米松用量減到5 mg改為椎管給藥并規律減量(每周減2.5 mg，2周后停止椎管給藥，改口服醋酸潑尼松20 mg，每周減5 mg至停止)；對照組常規靜脈注射地塞米松10 mg，規律減量，療程4～8周。

改良組：采用硬膜外聯合麻醉包及麻醉置管技術，取腰椎穿刺常規穿刺點(不同次需更換位置)，將導管置入腰大池，見導管末端有腦脊液滴出后接肝素帽并采用無菌紗布包裹，由助手用脫敏膠帶固定，針孔處先用無菌膠貼粘貼；取下洞巾，針孔處除了采用無菌膠貼外，再用10 cm×12 cm的3M透明敷料粘貼；導管沿穿刺點上行至肩部，導管路徑需用膠帶固定，每兩天針孔處消毒并更換1次透明敷料，肝素帽每天于椎管給藥后消毒并更換紗布，每次由2名醫務人員操作，其中1名戴無菌手套進行無菌操作，每天由肝素帽處進行腦脊液置換(當顱內壓>250～350 mm H2O時，用2.5 ml 注射器先緩慢抽取腦脊液2.5 ml，同時用37 ℃生理鹽水等量置換，約20～40 ml/次)及給藥(異煙肼0.1 g/次，1～2次/d；地塞米松5 mg/d，需規律減量)。腰椎置管5～7 d 后撤管，為防止形成腦脊液漏，撤管動作需緩慢、輕柔；撤管后，針孔處按壓5 min，患者去枕平臥4～6 h；次日更換腰椎間隙重新穿刺測顱內壓并置管，查腦脊液常規生化，據好轉情況調整治療，至癥狀及腦脊液實驗室指標均接近正常后停止置管。改腰椎穿刺每周1次，觀察2周，患者病情平穩，給予出院口服藥物治療，撤管后糖皮質激素如果仍未減完，給予替代量的醋酸潑尼松口服并規律減量至停藥。

對照組：采用常規腰椎穿刺，椎管給藥和腦脊液置換(顱內壓>250～350 mm H2O)每周2～3次，其他化療方案等同治療組。

四、觀察指標

置管后2個周期(即17 d 時)及出院時，分別觀察患者腦脊液指標及顱內壓變化情況、腦脊液蛋白及顱內壓恢復情況、臨床癥狀緩解情況、臨床轉歸及平均總住院天數。

五、療效判斷

1. 顯效：臨床癥狀消失，顱內壓正常；腦脊液常規檢查蛋白<0.45 g/L，糖、氯接近正常或正常。

2. 好轉：臨床癥狀消失，顱內壓正常，腦脊液各項指標明顯好轉，但蛋白大于正常。

3. 無效：臨床癥狀長期不改善，腦脊液各項指標波動較大，不能夠恢復正常。

六、統計學處理

結 果

兩組患者入院時臨床癥狀及體征統計見表1。兩組患者治療1周后，改良組患者各項臨床癥狀改善率明顯高于對照組(χ2=17.028，P=0.009)，見表2。治療17 d 后兩組患者腦脊液各項腦脊液指標與顱內壓檢測結果均較治療前有所好轉，兩組患者各項指標的比較見表3。表3說明兩組治療17 d 后，改良組腦脊液蛋白與顱內壓檢測值與對照組比較差異有統計學意義，但腦脊液中細胞、葡萄糖及氯化物的變化較對照組相比較差異無統計學意義。出院時改良組與對照組患者腦脊液蛋白檢測值分別為(0.48±1.65) g/L和(2.92±2.17) g/L，差異有統計學意義(t=3.152，P<0.01)。治療后，兩組平均總住院天數、顱內壓及蛋白質恢復正常時間改良組明顯優于對照組(表4)。改良組總體好轉率(96.7%，29/30)明顯高于對照組(66.7%，20/30)，(χ2=15.843.P<0.01)。本研究中，改良組無1例患者發生感染, 有2例腦脊液漏形成，給予側臥位并加壓包扎1 d后好轉；1例導管阻塞，撤管重置后得以繼續治療。

表2 治療組與對照組患者治療后癥狀緩解情況

注 括號外數值為各種臨床癥狀經治療后的“緩解率(%)”，括號內數值分子為“緩解例數”，分母為“各種癥狀發生的例數”

表3 兩組患者各自治療前與治療后17 d 腦脊液化驗指標、顱內壓變化情況及兩組之間治療后17 d 各項指標的比較

注t1、P1值為治療組組內治療前后比較的統計學分析結果；t2、P2值為對照組組內治療前后比較的統計學分析結果；t、P為治療后治療組與對照組間比較

表4 兩組患者腦脊液蛋白質及顱內壓恢復正常的時間及平均住院總天數比較

討 論

結核性腦膜炎是常見的神經系統結核病，其病程長、致殘率及病死率高。臨床上結核性腦膜炎治療的最終目的是緩解臨床癥狀、控制病情發展、縮短療程以及減少后遺癥發生[1]。由于很多抗結核藥物難以透過血腦屏障，故結核性腦膜炎的單純靜脈加口服給藥治療效果較差。隨著椎管給藥治療結核性腦膜炎在臨床中的廣泛應用，其治療效果明顯優于單純靜脈及口服給藥，常規腰椎穿刺每周1～2次，目前已經成為結核性腦膜炎治療的一種有效方法[3-7]。由于許多重癥、昏迷、煩躁患者不能配合腰椎穿刺，肥胖以及并發下肢各關節結核等導致腰椎穿刺受限，這些情況均影響結核性腦膜炎的療效；此外，腦脊液循環周期較長，每日僅能完成約3～4次循環，1個循環周期達6～8 h，因此只有每天2～3次鞘內注射才能達到藥物在腦脊液中的均衡分布，但患者難以忍受長時間的鞘內注射且容易繼發感染[3-4]。因此，本研究對腰大池置管系統進行改良，通過改變椎管給藥及腦脊液置換次數促使藥物在腦脊液中維持均衡的濃度，進而觀察其療效。

我院改變既往腰大池置管均接引流瓶(袋)用于引流的目的，在末端接肝素帽，將其設計成適合椎管給藥及腦脊液置換的裝置，改變既往腰大池置管術主要應用于交通性腦積水、蛛網膜下腔出血、各種腦脊液漏及顱內手術后置換血性腦脊液等用途，而將其應用于結核性腦膜炎患者的治療，同時改傳統腰椎穿刺(每周2～3次)椎管給藥及腦脊液置換次數為每天2次，置管后根據患者癥狀隨時給予腦脊液置換。該方法的主要優勢體現在以下幾個方面：常規腰穿進行腦脊液置換時，患者需要采取穿刺體位，抽液需緩慢且操作時間長患者難以配合，但置管后患者可采取正常臥位，同時還能減少重癥昏迷、下肢病變、肥胖等不能配合穿刺患者的穿刺次數，減少反復穿刺給患者帶來的恐懼，避免形成腦脊液漏。置管后，椎管給藥可快速控制高顱內壓，減少降顱內壓藥物的應用次數及用量。每天規律通過椎管給予糖皮質激素，可改變糖皮質激素原有的用量及用藥途徑，并減少全身應用糖皮質激素的副作用。此外，利用硬膜外聯合麻醉包及麻醉置管技術替代腰大池置管系統，可以減少腰椎穿刺包等器材的使用，降低醫療成本。特別是根據腦脊液循環特點給予異煙肼，可以使抗結核藥物在腦脊液中達到均衡的分布濃度，發揮最好的效果。該方法還適用于肝、腎功能受損及抗結核藥物應用受限的患者，可較好維持患者椎管內有效藥物濃度，減少此類患者并發癥的產生并降低死亡率。

本研究顯示，改變椎管給藥及腦脊液置換管次數為2次/d治療結核性腦膜炎與常規腰椎穿刺相比，臨床癥狀緩解率和臨床好轉率明顯提高(P<0.05)。該法可在早期迅速降低顱內壓及腦脊液蛋白質含量，顱內壓及蛋白質恢復正常時間明顯縮短(P<0.01)，尤其是對于重癥結核性腦膜炎患者在減輕梗阻性腦積水，降低并發癥等方面具有十分重要的作用。此外，治療后，改良組平均住院天數為(43.20±22.87) d，與對照組(59.57±30.73) d相比明顯縮短(P=0.039)，原因可能是：(1)腦脊液置換術置換部分腦脊液后，顱內壓降低，腦水腫緩解，降低腦脊液中蛋白質含量。(2)腰椎置管連續椎管給藥可以將藥物濃度穩定在一定水平，提高藥物殺菌作用，有效提高治愈率；同時，連續給藥可以提高腦脊液中的血藥濃度，減輕腦膜炎性滲出物，降低顱內壓，促進蛋白質吸收[8-9]。(3)重視異煙肼的局部效應，異煙肼對結核分枝桿菌有高度的選擇性，抗菌作用強，在試管內0.025～0.050 mg/L的濃度可抑菌，較高濃度10 mg/L對繁殖期細菌有殺菌作用，根據腦脊液循環周期給予異煙肼，提高藥物濃度并延長接觸時間可以使抗結核藥物在腦脊液中達到均衡的分布濃度發揮最好殺菌效果[10]。(4)腦脊液循環周期較長，采用腰大池置管并提高給藥次數可以達到藥物在腦脊液中的均衡分布。但本研究發現，盡管治療后兩組患者細胞數、氯化物及葡萄糖變化及恢復時間差異并沒有統計學意義，但其對于患者預后及癥狀改善無明顯影響。因此，及早行腰椎置管改變椎管給藥及腦脊液置換次數是治療結核性腦膜炎的一個好的方法，但需密切注意置管可能導致的繼發感染，注意無菌操作，避免由針孔處及肝素帽處污染而繼發感染[11-12]。總之，該方法操作簡單、見效快、療效高、并發癥少，可降低患者住院費用，因此具有很高的應用及推廣價值。

盡管采用該方法治療結核性腦膜炎已經取得了良好療效，同時也為患者節省了更多的醫療費用，但我們仍需在今后的工作中重視以下問題：首先，異煙肼、地塞米松、糜蛋白酶等目前已經被證實對結核性腦膜炎有效，鏈霉素無效甚至加重粘連，而阿米卡星臨床資料較少，我們在今后工作中還應進一步研究其他抗結核藥物經椎管給藥后的療效；其次，臨床觀察發現2次/d椎管給藥效果優于1次/d給藥，增加給藥次數至3次/d能否進一步提高療效仍有待于進一步研究；再次，腰大池置管椎管給藥及腦脊液置換只是治療結核性腦膜炎的一種較好的輔助方法，可以快速減輕結核性腦膜炎患者臨床癥狀，但不能單獨用來治療結核性腦膜炎，我們需在規律抗結核藥物治療基礎上聯合應用該方法，才能達到治愈目的。最后，置管術必須嚴格執行無菌操作，特別是在置管、椎管給藥、腦脊液置換等可能導致感染的環節設計無菌操作規程。本研究中改良組嚴格執行無菌操作，無1例患者發生感染；有2例腦脊液漏形成，給予側臥位并加壓包扎1 d后好轉；1例導管阻塞，撤管重置后得以繼續治療。

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(本文編輯：薛愛華)

Clinical efficacy observation of tuberculous meningitis patients with improved lumbar cistern catheter drainage and drug injection

SONGChun-hua,YUChang-guo,CHEHai-yong,JIANGYun-yan,LVLi-zheng,WANGYan,SUNWei-feng,DUYu-hong,MILi-ping.

DepartmentofTuberculosis,HulunbeirInfectiousDiseaseHospital,InnerMongoliaAutonomousRegion,Zhalantun162650,China

SONGChun-hua,Email: 231816062@qq.com

Sixty patients with tuberculous meningitis (TBM) admitted and given antituberculosis drugs and glucocorticoid in Hulunbeier Tuberculosis Hospital were randomly divided into two groups according to the random number table (30 cases each group), during Mar. 2009 to Dec. 2015. Patients in one group were treated with routine lumbar puncture, spinal administration and cerebrospinal fluid replacement 2 to 3 times every week (control group and patients in another group with improved lumbar cistern catheter drainage and drug injection and cerebrospinal fluid (CSF) replacement 2 times daily (improvement group). The data including CSF index, change and recovery time of intracranial pressure, clinical outcome, clinical symptom relief and average total hospitalization days were compared between two groups of patients in the 17th day and discharge. The total amount of CSF proteins and intracranial pressure in improvement group were significantly better than those in the control group in the 17th days. ((1.62±0.95) vs. (2.53±1.25)) and ((212.33±54.37) vs. (254.26±62.96))(t: 3.102,2.697，P<0.01). The recovery time of protein of CSF and intracranial pressure in improvement group were significantly lower than those in the control group in the 17th days ((41.83±10.04) d vs. 53.07±5.14) d) and ((15.63±2.74) d vs. (26.48±3.38) d)(t: 5.398,13.232，P<0.01). The average total hospitalization days in improvement group was significantly shorter than that in the control group ((43.20±22.87) d vs. (59.57±30.73) d) (t=7.771，P=0.039). The total improvement rate in the improvement group was significant higher than that in the control group ((96.7%，29/30) vs (66.7%，20/30)) (χ2=15.843,P<0.01). We conclude that improved lumbar cistern catheter drainage and drug injection and CSF replacement have a good clinical value for treatment of TBM.

Tuberculosis, meningeal； Spinal puncture； Cerebrospinal fluid replacement； Administration, topical

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.016

162650 扎蘭屯，內蒙古自治區呼倫貝爾市傳染病院結核一科

宋春華，Email: 231816062@qq.com

2016-03-25)