肺腺癌合并左肺阻塞性肺炎及左下肢深靜脈血栓患者治療藥學監護

錢春艷，宋惠珠，蔡小軍

（1.常州市第一人民醫院藥學部，江蘇 常州 213003；2.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥學部，江蘇無錫 214023）

肺腺癌合并左肺阻塞性肺炎及左下肢深靜脈血栓患者治療藥學監護

錢春艷1，宋惠珠2，蔡小軍2

（1.常州市第一人民醫院藥學部，江蘇 常州 213003；2.南京醫科大學附屬無錫市人民醫院藥學部，江蘇無錫 214023）

1例中年女性患者，因肺癌化療入院，入院診斷為左肺腺癌（T4N3M0，Ⅲb期），左側阻塞性肺炎，左下肢深靜脈血栓。因患者出現下肢深靜脈血栓，先后使用低分子肝素和華法林治療，臨床藥師評估了低分子肝素和華法林的重疊使用時間，并通過動態測定INR調整華法林的用量。因甲地孕酮分散片（宜利治）可促進深靜脈血栓形成，建議停用。同時，臨床藥師分析了血栓形成及加重可能是因左下肺阻塞性肺炎治療所使用的抗生素及肺癌治療應用的化療藥與華法林的相互作用所致，提示醫生予以關注，并就可能影響華法林血藥濃度的藥物和食物以及INR監測等對患者進行出院教育。

肺癌；深靜脈血栓；抗凝治療；華法林；藥學監護

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成是惡性腫瘤常見的并發癥，發生率在4% ～20%，是導致住院惡性腫瘤患者發病率和死亡率增加的主要原因之一[1]，其最主要危害是血栓脫落后形成肺栓塞，嚴重時出現心源性休克甚至猝死。因此，對于晚期腫瘤并發下肢深靜脈血栓形成的患者進行適當、合理的抗凝治療顯得尤為重要。本文主要通過臨床藥師參與1例肺腺癌合并下肢深靜脈血栓患者的個體化抗凝治療過程，為此類患者的臨床合理用藥及藥學監護提供參考。

1 病例概況

患者，中年女性，因“肺腺癌再化療”于2015年5月5日入院。患者4個月余前胸部CT檢查：左肺上下葉肺門旁占位累及鄰近支氣管伴縱隔及左肺門淋巴結腫大，心包少量積液。胸部增強CT示：左肺中央型肺癌伴左肺阻塞性炎癥，縱隔及左肺門多發淋巴結轉移；支氣管黏膜組織病理學檢查示腺癌。既往面部色素沉著病史3年余，于外院診斷為“黑變病，未分化結締組織病”。予“潑尼松龍片、嗎替麥考酚酯膠囊”長期口服治療，具體用量不詳。既往以АP方案（培美曲塞二鈉0.8 g，d1+順鉑120 mg，d1）化療兩次，化療后出現白細胞、血小板降低，予對癥治療后好轉，左下肢深靜脈血栓形成，采用低分子肝素與華法林重疊使用起始治療，5 d后轉為單用華法林口服維持抗凝治療至今，華法林目前維持治療劑量5 mg·d-1，PTINR維持在2.0 ～ 3.0。本次病程患者無發熱，無咯血，間斷咳嗽，胸痛，左下肢脹痛，食納較差，大小便正常，今再次化療入院。入院診斷：左肺腺癌，左側阻塞性肺炎，左下肢深靜脈血栓。

2 主要治療經過

患者入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯合阿奇霉素抗感染。下肢血管超聲示：左側下肢深、淺靜脈阻塞血栓形成，予華法林片按原維持劑量5 mg·d-1抗凝治療，甲地孕酮分散片160 mg·d-1口服改善晚期癌癥患者食欲與惡液質狀態。入院后第2天（5月6日），復查患者INR下降至1.61，華法林加量至5.625 mg·d-1。5月12日根據INR復查結果再次調整華法林為5 mg·d-1口服抗凝治療。排除化療禁忌后于5月14日行原方案（АP方案）進行第3次化療，同時輔以地塞米松片（3.75 mg，bid）抗過敏，鹽酸帕洛諾司瓊（0.25 mg，st）、鹽酸甲氧氯普胺注射液（20 mg，qd）止吐，注射用泮托拉唑鈉（40 mg，qd）保護胃黏膜，水化及呋塞米注射液（20 mg，st）利尿等治療。5月15日患者凝血功能檢查示：PT-INR 3.72，調整華法林用量為3.75 mg，qd，5月17、18、19日PT-INR分別為2.81、2.43、2.05，經治醫生考慮患者PT-INR進行性下降，將華法林用量再次更改為5 mg，qd繼續抗凝治療。經積極治療后，患者一般癥狀好轉，于2015年5月20日出院并予出院后定期監測凝血功能。患者住院期間主要治療藥物詳見表1，PT-INR監測結果見圖1。

表1 患者住院期間主要治療藥物Tab 1 The main therapeutic drugs of patients during hospitalization

圖1 患者住院期間PT-INR的變化Fig 1 The change of international normalized ratio of patient during hospitalization

3 討論

3.1 腫瘤性血栓形成的危險因素及原因

靜脈血管壁損傷、血流緩慢或血液異常、血液高凝狀態是DVT的基本要素，而肺癌等惡性腫瘤患者發生DVT的危險因素較為復雜，常常幾個危險因素共同參與其血栓形成，并與患者的疾病病程及治療因素有關[2]。長期臥床、多療程的放化療等是促進腫瘤患者靜脈血栓形成的因素。研究表明，臥床可導致血液流動緩慢和淤積，而血流瘀滯將導致內皮細胞的缺氧引起氧化應激損害，致內皮細胞的抗凝功能異常，造成血栓前狀態。腫瘤患者由于腫瘤細胞本身可分泌多種促凝因子如組織因子等，抑制血管內皮細胞的抗凝活性，致下肢深靜脈血栓。有遠處轉移的腫瘤患者發生靜脈栓塞的危險性比一般腫瘤患者高近20倍，提示腫瘤合并遠處轉移是發生深靜脈血栓的危險因素[3]。該患者胸部增強CT示左肺中央型肺癌伴左肺阻塞性炎癥，伴縱隔及左肺門多發淋巴結轉移，表明該患者肺癌合并遠處淋巴結轉移可能促進了其深靜脈血栓的形成。

此外，該患者肺部的炎癥或感染可改變患者的血流動力學改變，加快血沉，減弱血液流動，并可促進腫瘤壞死因子（TNF）、CRP等炎性細胞因子釋放，CRP及TNF能誘導單核細胞和腫瘤細胞促凝活性物質活性，激活凝血途徑，誘發該患者深靜脈血栓形成。Khorana等[4]對住院腫瘤患者進行多因素Logistic分析也顯示，并發感染患者發生血栓性疾病比例較非感染患者高77%。提示感染是晚期腫瘤患者發生DVT的獨立危險因素。

該患者在入院前有長期口服潑尼松龍片、嗎替麥考酚酯膠囊免疫抑制藥物史，且入院后因化療需要接受地塞米松抗過敏，其發生血栓栓塞可能是這些免疫抑制藥物抑制部分抗凝細胞發揮作用，刺激血小板生成、增加凝血因子濃度、活性，減少肝素釋放和纖維蛋白溶解導致。同時，該患者存在食納差，醫生于5月5日起給予患者口服甲地孕酮分散片以改善其晚期腫瘤時食欲及惡液質狀態，但是該藥可能引起血栓栓塞現象，加重該患者的下肢深靜脈血栓的病情。

3.2 抗凝治療方案的優化及藥學監護

根據《2013年華法林抗凝治療的中國專家共識》及NCCN指南推薦的腫瘤并發血栓的藥物及治療方法，對于癌癥患者發生靜脈血栓栓塞后首選低分子肝素治療，起始治療5 ～ 7 d后對于無抗凝治療相關禁忌證的患者，此后可轉為華法林或低分子肝素進行維持抗凝治療至少3個月，對于該出血風險不高的患者，可口服華法林進行更長期的抗凝治療。臨床藥師根據該患者住院期間所使用的部分藥物及腫瘤化療對抗凝治療的影響，對患者進行全程藥學監護。

3.2.1 孕激素類藥物對抗凝治療的影響 甲地孕酮分散片在晚期腫瘤患者的治療過程中具有促進脂肪細胞分化和蛋白質同化從而增加食欲和體重的作用，可改善患者的生活質量[5]。其在與化療的聯合應用中能減輕化療所誘發的惡心、嘔吐等不良反應。但甲地孕酮分散片有促進凝血的作用，并可增加纖溶活性[6]，致該患者VTE形成及加重。

該患者在入院前因下肢深靜脈血栓口服華法林5 mg·d-1抗凝治療已近1個月，PT-INR穩定于目標值2.0～ 3.0范圍內，由于患者處于晚期肺癌惡液質狀態，食欲欠佳，醫生于5月5日給予患者加用甲地孕酮分散片160 mg，qd口服治療，同時每日監測患者凝血功能提示PT-INR值呈進行性下降，且最低至1.61。5月7日起醫生將華法林加量至5.625 mg·d-1口服抗凝，繼續每日監測患者的凝血功能，PT-INR仍然呈輕微下降趨勢（見圖1），臨床藥師考慮到孕激素類藥物甲地孕酮分散片對深靜脈血栓形成的影響，積極建議5月9日停用該藥，并繼續觀察患者的PT-INR變化，醫生采納建議。5月9日- 5月11日患者的PT-INR顯著上升至3.20，超過目標值范圍2.0 ～ 3.0，臨床藥師考慮華法林劑量偏大可能會增加出血風險，與臨床醫生商討后再次將華法林減量至入院前抗凝劑量5 mg·d-1，5月12日- 5月14日監測患者的凝血功能示PT-INR穩定于2.50左右。

3.2.2 化療對患者抗凝治療的影響 抗腫瘤藥物可能通過不同機制影響患者的凝血狀態。順鉑應用后可激活血小板，損害血管內皮導致血栓的形成，或因其胃腸道副反應引起患者食欲下降及嘔吐導致血容量相對減少、血液濃縮從而加重血栓的風險。培美曲塞可導致機體內葉酸和維生素B12水平降低進而引起同型半胱氨酸水平升高，它是發生動靜脈血栓的獨立危險因素。但該患者在5月14日化療后即出現了INR持續升高至3.72，且尿常規示隱血或紅細胞（+），提示患者的出血風險增加而非靜脈血栓加重。臨床藥師分析認為，順鉑通過腎臟代謝和排泄，而以往的研究未報道過培美曲塞會降低通過CYP3А、CYP2C9、CYP1А2酶代謝的藥物的清除率，排除培美曲塞和順鉑與華法林之間通過CYP450代謝相互作用引起INR升高的可能性。臨床藥師分析認為該患者化療后INR異常升高的原因可能還與下列因素有關：①華法林與血漿蛋白（主要是清蛋白）結合率高達98% ～ 99%，但只有游離華法林能發揮抗凝作用。培美曲塞二鈉血漿蛋白結合率約81%，順鉑大部分和血漿蛋白結合，且其代謝呈雙相性，在第2相存在的藥物90%與血漿蛋白結合，這些蛋白結合率藥物可競爭性抑制華法林與血漿蛋白結合，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強。②該患者給予化療藥物后可能使機體增強應激反應并處于高代謝狀態，使體內凝血因子分解代謝增加，從而增強了機體對華法林的敏感性，間接增強華法林抗凝作用。③培美曲塞和順鉑存在劑量限制性毒性，即以骨髓抑制導致的中性粒細胞或血小板減少為主，血小板的減少會導致患者的出血風險增加。因此，臨床藥師積極建議醫生自5月15日起將華法林及時減量至3.75 mg并每日繼續監測患者的INR。同時在化療后積極給予患者充分水化和呋塞米利尿以加速藥物從體內的清除。5月15日- 5月19日患者的INR呈進行性下降趨勢（見圖1），臨床藥師協助醫生進一步調整華法林的劑量至5 mg，同時積極建議患者出院后給予監測凝血功能，使INR目標值穩定維持在2.0 ～ 3.0。

3.2.3 抗生素對患者抗凝治療的影響 華法林是S-和R-對映體的消旋混合物，分別被細胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP1А2、CYP3А4所代謝，通過抑制肝臟環氧化還原酶，干擾了依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，從而發揮抗凝作用。該患者因合并肺炎聯合應用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和阿奇霉素抗感染。其中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉長療程使用能抑制腸道菌群合成維生素K，并減少胃腸道對維生素K的吸收，從而使維生素K依賴性凝血因子的合成產生障礙，與華法林合用可以延長凝血酶原時間，使華法林的抗凝作用增強。此外，阿奇霉素作為大環內酯類廣譜抗菌藥，除了可殺滅人體腸道內產生維生素K的腸道菌群減少維生素K的攝入量外，還為肝藥酶抑制劑，在肝臟內主要經CYP3А4代謝，會抑制R-華法林異構體的代謝，因此兩藥合用可能產生競爭性代謝抑制作用，使華法林在體內的濃度不斷升高，作用加強。該患者在5月15日發生了INR升高超過目標值范圍的上限，臨床藥師建議將華法林的劑量下調至3.75 mg。由于治療需要，患者的抗感染治療一直延續到出院，僅在藥師建議下于15日停用了阿奇霉素，故藥師指導患者在出院后需要及時復查INR，以免出現去除影響因素后的INR迅速升高。患者出院后一周復查INR穩定維持在2.0 ～ 3.0，患者疼痛及腫脹逐步減輕，深靜脈血栓復查顯示血管再通增加。

4 總結

惡性腫瘤患者并發深靜脈血栓將降低生存質量、縮短生存期。而下肢DVT是引發導致高死亡率肺栓塞（PTE）的主要原因。因此，針對腫瘤患者如何采取有效的預防措施來降低DVT的高發生率和PTE的高死亡率，改善腫瘤患者預后成為臨床上迫切需要解決的難題。由于引起腫瘤VTE因素較復雜，對于晚期腫瘤患者，一旦出現肢體疼痛、不對稱的腫脹等表現且具有合并遠處轉移、感染等高危因素者，應行靜脈血管彩色多普勒超聲檢查，以提高早期確診率，降低誤診率。華法林抗凝作用受到患者基因多態性、年齡、性別、體質量以及疾病狀態、藥物、飲食等多重因素影響，使得華法林劑量存在明顯個體化差異，并且腫瘤患者的治療較為困難、療效較差，其靜脈血栓復發和抗凝藥物誘導出血的發生率均高于非腫瘤患者，臨床藥師應發揮專業優勢，積極參與對此類患者的抗凝治療并進行合理的藥學監護，密切監測INR并觀察患者有無出血發生。若有條件，可在嚴密監測INR情況下通過基因多態性檢測協助華法林劑量調整，以減少抗凝治療的風險。

[1] Elyamany G, Аlzahrani АM, Bukhary E. Cancer-associated thrombosis: an overview[J]. Clin Med Insights Oncol, 2014, 8: 129-137.

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[5] Cuvelier GD, Baker TJ, Peddie EF, et al. А randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial of megestrol acetate as an appetite stimulant in children with weight loss due to cancer and/or cancer therapy[J]. Pediatr Blood Cancer, 2014, 61(4): 672-679.

[6] 周靜，朱化剛．雌激素、孕激素與靜脈曲張、靜脈血栓形成關系的研究進展[J]．安徽醫學，2013，34（5）：662-664．

Pharmaceutical care on a patient with lung adenocarcinoma, left lung obstructive pneumonia and left lower extremity deep vein thrombosis

QIАN Chun-yan1, SONG Hui-zhu2, CАI Xiao-jun2
(1. Department of Pharmacy, the First People's Hospital of Changzhou, Changzhou 213003, China; 2. Department of Pharmacy, Wuxi People's Hospital Аttached to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China)

Lung cancer; Deep vein thrombosis; Аnticoagulant therapy; Warfarin; Pharmaceutical care

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0349 - 04

2016-06-12

2016-08-30）

蔡小軍，男，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。

E-mail：cxjleisure999@163.com

錢春艷，女，主管藥師，主要從事醫院藥學工作。

E-mail：helenaries81325@sina.com

[АBSTRАCT] One case of middle-aged female patient was admitted to hospital due to left lung adenocarcinoma. Her admitting diagnosis were left lung adenocarcinoma, left lung obstructive pneumonia, left lower extremity deep vein thrombosis. Low molecular weight heparin and warfarin were successively given to the patient for lower limb venous thrombus. Clinical pharmacist evaluated the rationality of the overlapping time of the low molecular weight heparin and warfarin, and adjusted the dosage of warfarin according to INR values. Megestrol acetate dispersible tablets was withdrawn because it might contribute to the formation of deep vein thrombosis. Clinical pharmacists analyzed that developed and aggravated thrombosis might be resulted in the combining use of antibiotics, chemotherapeutic agents and warfarin, which was forwarded to doctors. Discharge education was offered to the patient, such as avoiding taking drugs and foods which can affect the blood concentration of warfarin, monitoring INR values and so on.