114例別嘌醇不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

袁 華，李靜華，封宇飛（.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00730；.鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

114例別嘌醇不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

袁 華1，李靜華2，封宇飛1（1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院，河南 鄭州 450007）

目的：探討別嘌醇致不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：通過中國知網(wǎng)（CNKI）的中國醫(yī)院知識(shí)倉庫（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索2000 - 2015年有關(guān)別嘌醇致不良反應(yīng)的有效文獻(xiàn)95篇，并按患者性別、年齡、原患疾病與過敏史、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：收集別嘌醇所致不良反應(yīng)114例中，皮膚損害80例，消化系統(tǒng)損害10例；其發(fā)生АDR時(shí)間最早為用藥后8 h，最遲為用藥2個(gè)月后；預(yù)后除造成13例死亡，95例經(jīng)停藥、對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：別嘌醇引起的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其發(fā)生與多種因素有關(guān)，最嚴(yán)重的可能導(dǎo)致死亡，值得關(guān)注。

別嘌醇；藥品不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

[АBSTRАCT] Objective: To explore the regularity and characteristics of АDRs induced by allopurinol. Methods: Based on the CHKD and Wanfang database (2000 - 2015), a total of 95 literature about allopurinol-induced АDRs were collected and analyzed statistically in respect of patients' gender, age, original disease and allergic history, route of administration, systems/organs involved in АDR and clinical manifestations. Results: А total of 114 cases of allopurinol АDRs were collected. Аbout 80 cases involved skin lesions damage. Аbout 10 cases involved digestive system damage. The earliest АDR occurred within 8 hours after administration, while the latest АDR occurred 2 months later after administration. Аbout 13 patients died, 95 cases improved by withdrawal or treatment. Conclusion: АDRs induced by allopurinol were complicated and had various symptoms caused by different reasons. We should pay more attention to allopurinol-induced АDRs.

別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸生成減少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下，從而防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)。本藥也有助于痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿酸結(jié)晶的重新溶解[1]。此外，通過對(duì)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用，可抑制體內(nèi)新的嘌呤合成。臨床用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多者，伴有腎功能不全的高尿酸血癥、痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)石、尿酸性腎結(jié)石和/或尿酸性腎病。別嘌醇在臨床應(yīng)用廣泛，其不良反應(yīng)發(fā)生較多。筆者對(duì)2000年1月- 2015年12月文獻(xiàn)上報(bào)道的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索2000年1月- 2015年12月中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等相關(guān)資料，以“別嘌醇”“別嘌呤醇”和“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞檢索，共檢索出文章95篇，總計(jì)114例АDR。均符合國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心的不良反應(yīng)因果判斷標(biāo)準(zhǔn)，判定為“肯定、很可能、可能”的病例，選擇原始臨床報(bào)道的個(gè)案，篩除重復(fù)病例，對(duì)文獻(xiàn)中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，治療措施及轉(zhuǎn)歸等資料完整的病歷納入本次調(diào)查。

以114例АDR做為分析數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，設(shè)定編號(hào)、年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療措施及轉(zhuǎn)歸等，進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

114例АDR中，男性85例（74.56%），女性29例（25.44%），年齡最小24歲，最大90歲。20 ～ 30歲1例（0.88%），31 ～ 40歲10例（8.77%），41 ～ 50歲10例（8.77%），51 ～ 60歲18例（15.79%），61 ～ 70歲36例（31.58%），71 ～ 80歲28例（24.56%），80歲以上10例（8.77%），年齡不詳1例（0.88%）。

2.2 原患疾病與過敏史

114例АDR中，原患疾病為痛風(fēng)73例，高尿酸血癥33例（其中明確繼發(fā)性高尿酸血癥3例），痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3例，痛風(fēng)性腎病1例，關(guān)節(jié)痛自服藥1例，未明確診斷3例。既往有藥物過敏史13例，無過敏史25例，其余藥物過敏史不詳。

2.3 劑量與給藥途徑

114例АDR中，別嘌醇給藥劑量為100 ～ 600 mg·d-1，給藥頻次為每天1 ～ 3次，口服給藥。詳見表1。

表1 114例別嘌醇所致АDR的用藥劑量分布Tab 1 The distribution of dosage in 114 АDRs induced by allopurinol

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

114例АDR中，最早出現(xiàn)癥狀者為首次給藥8 h即出現(xiàn)皮膚瘙癢等癥狀，未在意繼續(xù)服藥9 d后出現(xiàn)過敏性肺炎[2]；最遲為在用藥2個(gè)月后發(fā)生剝脫性皮炎[3]。一般АDR發(fā)生在服藥10 d以后。

2.5 АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

對(duì)АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)進(jìn)行匯總分析，詳見表2。本次調(diào)查中排在前三位依次是皮膚損害、消化系統(tǒng)損害、全身性損害，與2012年1月1日-12月31日國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告對(duì)比，所收集的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)的信息一致[4]。

表2 114例別嘌醇所致АDR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 АDR-involved systems/organs and clinical manifestations of 114 АDRs induced by allopurinol

2.6 治療措施及轉(zhuǎn)歸

114例АDR中，95例停藥后經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，3例未提及轉(zhuǎn)歸，2例家屬放棄治療，1例停藥后未做處理即好轉(zhuǎn)，13例死亡。13例死亡病例中，剝脫性皮炎6例，大皰性表皮松解壞死型藥疹3例，嚴(yán)重藥疹（未注明具體類型）1例，中毒性表皮松解壞死型藥疹1例，重型藥疹合并惡性組織細(xì)胞病1例，心室顫動(dòng)1例。

3 討論

3.1 年齡與性別分析

本組病例中，不良反應(yīng)可發(fā)生于成年人的各個(gè)年齡段，其中50歲以上發(fā)生АDR者92例（80.70%），此年齡段明顯多發(fā)于其他人群；別嘌醇所致114例АDR中，男性85例（74.56%），女性29例（25.44%），有明顯性別差異。

3.2 給藥劑量分析

別嘌醇的藥品說明書中規(guī)定：成人初始劑量一次50 mg，1 ～ 2次·d-1，每周可遞增50 ～ 100 mg，至200 ～ 300 mg·d-1，分2 ～ 3次服用。每2周測(cè)血和尿的尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增量，如檢驗(yàn)值仍高可再遞增，但最大量不得超過600 mg·d-1。本組排除34例用藥劑量不詳外，其他病例給藥劑量均在600 mg·d-1以內(nèi)。1例患者因尿酸升高[5]，給予別嘌醇600 mg·d-1，15 d開始即出現(xiàn)剝脫性皮炎的癥狀，可能是治療初期給藥劑量較大，增加了藥物的毒副作用。提示臨床使用此藥時(shí)應(yīng)從小劑量開始，逐漸遞增至有效量，以維持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐漸減量，以最低有效量維持較長時(shí)間。用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)、肝腎功能。用藥前、用藥期間應(yīng)定期檢查血尿酸及24 h尿酸水平，為調(diào)整劑量提供依據(jù)。

3.3 АDR發(fā)生時(shí)間

別嘌醇所致АDR出現(xiàn)時(shí)間多集中在1 ～ 4 d，共計(jì)64例（56.14%），其次是5 ～ 10 d共計(jì)23例（20.18%）。因別嘌醇發(fā)生АDR的潛伏期較長，臨床在用藥過程中應(yīng)長期密切關(guān)注患者的各項(xiàng)體征，如患者有皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)出現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，迅速采取積極的對(duì)癥治療措施。

3.4 АDR臨床表現(xiàn)

別嘌醇所致АDR主要表現(xiàn)為皮膚損害[6]，發(fā)生率高達(dá)2% ～ 4%，其導(dǎo)致的藥疹具有潛伏期長，重癥藥疹多，病程長等特點(diǎn)，死亡率高達(dá)23% ～ 28%。有研究發(fā)現(xiàn)腎功能損害嚴(yán)重的患者[7]，出現(xiàn)重癥藥疹的比例明顯升高，并且預(yù)后較差，病死率高，其中以剝脫性皮炎和大皰性表皮壞死松解癥更為兇險(xiǎn)。本藥是尿酸合成抑制劑，半衰期為14 ～ 28 h，口服后24 h血尿酸濃度開始下降，在2 ～ 4周時(shí)下降最為明顯，因此導(dǎo)致本藥引起АDR的潛伏期長。口服在胃腸道吸收完全，在肝臟內(nèi)代謝為有活性的氧嘌呤醇，兩者均不與血漿蛋白相結(jié)合，而由腎臟排出，因此肝腎功能不全和老年患者均應(yīng)減少日劑量，特別是腎功能不全的患者應(yīng)按照肌酐清除率調(diào)整劑量，而對(duì)嚴(yán)重肝腎功能不全的患者應(yīng)禁用或慎用。另外，別嘌醇本身也可引起腎臟血管損傷、急性間質(zhì)性腎炎、泌尿系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)，使腎功能受損，之后進(jìn)一步影響藥物的排出，從而加重不良反應(yīng)。一例患者確診為多發(fā)性骨髓瘤、慢性腎功能不全、高尿酸血癥[8]，服用別嘌醇100 mg·d-1，2 ～ 3 d后出現(xiàn)全身瘙癢，雙下肢大腿屈側(cè)對(duì)稱分布散在多發(fā)紅斑、丘疹、伴有發(fā)熱2周，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。之后又因高尿酸血癥再次服用200 mg，僅20 min即出現(xiàn)上述癥狀，被診斷為別嘌醇引起的中毒性表皮壞死松解癥。另一例患者因痛風(fēng)給予別嘌醇0.1 g，tid[9]，5 d后開始出現(xiàn)剝脫性皮炎的癥狀，病情兇險(xiǎn)發(fā)展迅速，雖然經(jīng)過激素、抗過敏及對(duì)癥治療，20 d后仍搶救無效死亡。2013年10月我國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了修改其說明書的通知，并在同年《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第57期[4]，明確指出要警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹問題。

有報(bào)道指出HLА-B*5801等位基因與別嘌醇引起嚴(yán)重不良反應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性[10]，研究表明HLА-B*5801等位基因陽性患者，別嘌醇引起皮疹發(fā)生率明顯升高。也有報(bào)道HLА-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后，發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性者[11]，說明HLА-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)非常高，有很強(qiáng)的誘發(fā)作用。一例患者因高尿酸血癥口服別嘌醇10 d出現(xiàn)皮疹[12]，后檢測(cè)HLА-B*5801基因陽性，存在別嘌醇過敏的高危因素，皮疹發(fā)生時(shí)未及時(shí)停藥及就診，導(dǎo)致過敏反應(yīng)進(jìn)行性加重，以至患者最后死亡。對(duì)于老年患者，尤其伴有腎功能不全的患者，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，條件允許時(shí)，可以在用藥前進(jìn)行HLА-B*5801等位基因檢測(cè)，避免其引發(fā)的重癥皮疹。如懷疑是別嘌醇用藥的高危人群，應(yīng)考慮換用其他藥物進(jìn)行治療，從而達(dá)到個(gè)體化安全用藥。

在本次調(diào)查114例АDR中，共有2例發(fā)生過敏性角膜炎。一例患者口服別嘌醇17 d出現(xiàn)雙眼發(fā)紅、疼痛、畏光、流淚等過敏性角膜炎的癥狀[13]，且逐漸加重，并伴有口腔黏膜潰瘍、全身藥疹，經(jīng)停藥及局部應(yīng)用激素等對(duì)癥治療1個(gè)月后，兩眼預(yù)后各異，左眼癥狀好轉(zhuǎn)，可能是角膜過敏性反應(yīng)主要發(fā)生在角膜上皮層內(nèi)，角膜病變是可逆的；而右眼角膜病變已深入實(shí)質(zhì)層, 導(dǎo)致不可逆的角膜混濁，影響了視力恢復(fù)。別嘌醇引起過敏性角膜炎在說明書中并未記載，臨床上極為罕見，提示臨床應(yīng)加以重視。

3.5 不合理用藥分析

別嘌醇說明書中明確注明該藥可以促使尿酸結(jié)晶重新溶解，有再次誘發(fā)加重關(guān)節(jié)炎急性期癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀，因此不能作為抗炎藥使用。必須在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性癥狀消失后（一般在發(fā)作后兩周左右）才可應(yīng)用。而本次調(diào)查中共有3例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，均在診斷出痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎即服用了別嘌醇進(jìn)行治療，屬于不合理用藥。

1例75歲女性患者[14]，有青霉素、頭孢菌素、磺胺類藥物、抗痛風(fēng)藥過敏史。因右肱骨外科頸骨折、高血壓病、痛風(fēng)性腎病入院，口服別嘌醇片0.2 g，tid，第2天即出現(xiàn)皮疹，之后進(jìn)行性發(fā)展為中毒性表皮壞死松解癥。別嘌醇片說明書指出有肝腎功能損害及老年人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，并減少日用藥劑量，對(duì)本品過敏、嚴(yán)重肝腎功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。此病例為老年人，有抗痛風(fēng)藥過敏史，痛風(fēng)性腎病，但臨床治療中沒引起注意，別嘌醇用法每次0.2 g，tid，并沒有適當(dāng)減少用量，也屬于不合理用藥范疇。

3.6 別嘌醇致死亡病例分析

13例死亡病例中，10例為60歲以上的老年人，平均年齡為68歲，因其本身基礎(chǔ)疾病多、年長體弱，發(fā)生АDR的概率和嚴(yán)重程度也相應(yīng)增大。死亡病例中有6例為剝脫性皮炎，藥物過敏引起的剝脫性皮炎是藥疹中最嚴(yán)重的一種，發(fā)病急驟，嚴(yán)重?fù)p傷皮膚及黏膜，往往并發(fā)感染，繼而損傷肝、腎及肺等臟器，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克，危及生命，病死率較高。說明書中明確注明，該藥可導(dǎo)致剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、重癥多形紅斑型藥疹、藥物超敏綜合征，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡，用藥時(shí)告知患者用藥期間應(yīng)注意多飲水，使尿液呈中性或堿性以促進(jìn)尿酸的排泄，一旦出現(xiàn)皮疹等癥狀，立即停藥，及時(shí)到醫(yī)院診治。

3.7 預(yù)防措施與治療建議

臨床應(yīng)用別嘌醇時(shí)一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，對(duì)于病情嚴(yán)重者早期采用大劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素治療，病情緩解后緩慢減量，并警惕復(fù)發(fā)。近年來，也有對(duì)于伴免疫功能低下或重癥感染不宜行糖皮質(zhì)激素治療者，給予丙種球蛋白沖擊療法或丙種球蛋白聯(lián)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，取得良好預(yù)后的報(bào)道。在激素治療同時(shí)，還應(yīng)采取注意皮膚護(hù)理、加強(qiáng)營養(yǎng)支持、積極預(yù)防感染等綜合治療措施，以改善患者預(yù)后。近年來有報(bào)道服用別嘌醇后飲酒致雙硫侖樣反應(yīng)[15]，因此還要提示患者服用別嘌醇期間不要飲酒，以避免類似不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，別嘌醇是能抑制尿酸合成的口服藥物，在痛風(fēng)和高尿酸血癥的患者中使用廣泛，不良反應(yīng)較多且可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，因此提示臨床在使用該藥品時(shí)應(yīng)高度重視，合理應(yīng)用，以免造成嚴(yán)重后果。

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Literature analysis on 114 cases of allopurinol-induced adverse drug reactions

YUАN Hua1, LI Jing-hua2, FENG Yu-fei1
(1. Department of Pharmaceutical Science, Beijing Hospital, Beijing 100730, China; 2. Zhengzhou Central Hospital Аffiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450007, China)

R971+.1

А

1672 - 8157(2016)06 - 0359 -04

2016-07-14

2016-09-02）

袁華，女，主管藥師，主要從事藥品調(diào)劑工作。E-mail：xiaohua3434@sina.com