泛耐藥肺炎克雷伯菌感染的急性腎盂腎炎患者抗感染方案設計1例

何 仁，徐珊珊，陳賽貞

（浙江省臺州市中心醫院藥劑科，浙江 臺州 318000）

泛耐藥肺炎克雷伯菌感染的急性腎盂腎炎患者抗感染方案設計1例

何 仁，徐珊珊，陳賽貞

（浙江省臺州市中心醫院藥劑科，浙江 臺州 318000）

1例61歲女性患者，既往合并多種基礎疾病，因急性腎盂腎炎入院。入院后予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h）治療3 d，癥狀緩解仍不明顯，多次血尿培養為泛耐藥肺炎克雷伯菌。藥師結合藥敏試驗結果、藥物代謝動力學特征，在我院現有抗菌藥物的基礎上，為該患者設計個體化抗感染方案，建議將抗感染藥物調整為磷霉素鈉（2 g，ivgtt），每次靜滴完畢1 h后再持續2 h靜滴亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，兩藥聯合，q 6 h。經過10 d治療后，患者癥狀體征及實驗室各項檢查指標均恢復正常。

泛耐藥肺炎克雷伯菌；亞胺培南西司他丁；磷霉素；聯合用藥

[АBSTRАCT] One 61-year-old female patient combined with a variety of basic diseases was hospitalized because of acute pyelonephritis. Аfter hospitalization, the patient was treated with piperacillin/tazobactam (4.5 g, q 8 h). But no obvious improvement was observed. Both blood culture and urine culture results showed pan-drug resistant Klebsiella pneumoniae. Based on the results of bacterial cultures and the pharmacokinetics of antibiotic drugs, pharmacists suggested an anti-infection regime of fosfomycin sodium (2 g, ivgtt) followed by imipenem/cilastatin (0.5 g, ivgtt, 2 hour duration) for every 6 hours. Imipenem/cilastatin (0.5 g, ivgtt, 2 hour duration) were given 1 hour later after fosfomycin sodium. Аfter ten days of treatment, the symptoms and laboratory examination indexes of the patient were back to normal.

1 臨床資料

患者，女性，61歲，身高156 cm，體質量56 kg。既往2型糖尿病史4年，長期規律服用降糖藥物，血糖控制可。慢性腎功能不全病史5年，肌酐值維持在160 ～180 μmol·L-1。此次因腰痛伴反復發熱7 d入院，入院前曾在當地醫院先后予頭孢西丁鈉（2 g，bid）、頭孢噻肟鈉（2 g，bid）、頭孢哌酮鈉（2 g，bid）靜脈抗感染治療，癥狀未見明顯好轉。入院后完善相關檢查，診斷為急性腎盂腎炎，給予哌拉西林他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）經驗性抗感染。治療3 d后，患者腰痛及發熱仍未見明顯好轉，復查各炎癥指標呈進行性升高，血尿培養結果均檢出肺炎克雷伯菌，僅對復方新諾明和替加環素敏感。患者肝功能、凝血功能、血電解質、糞常規等均未見明顯異常。結合患者病情及實驗室檢查結果，藥師建議調整抗感染方案為磷霉素鈉2 g，每次靜滴完畢1 h后再持續2 h靜滴亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，兩藥聯合，q 6 h。經過10 d治療，患者體溫及各炎癥指標進行性恢復至正常，無明顯腰痛，多次尿培養結果無細菌生長，準予出院。患者住院期間主要實驗室檢查指標詳見表1。

表1 患者住院期間主要實驗室指標Tab 1 Laboratory indexes of patient during hospitalization

2 討論

2.1 抗感染方案的設計

2.1.1 不選用藥敏試驗敏感的復方新諾明和替加環素進行治療的原因 患者因急性腎盂腎炎先后使用多種頭孢菌素及哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，臨床癥狀及體征未見明顯好轉，實驗室各炎癥指標進行性升高，血尿培養均檢出泛耐藥肺炎克雷伯菌，提示原有抗感染治療效果不佳。患者目前合并血流感染，根據血流感染治療原則，抗菌藥物的選擇宜選用殺菌劑并靜脈給藥，必要時可聯合用藥，以及時有效控制感染，防止膿毒血癥的發生。復方新諾明為磺胺類抗菌藥物，口服后吸收完全，主要經腎小球濾過和腎小管分泌，尿藥濃度明顯高于血藥濃度，可用于腎盂腎炎急性癥狀緩解后的口服治療。而替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥物，雖然本品具有廣譜的抗菌活性（其為抑菌劑），但因其血清濃度太低，且大部分經肝臟排泄，尿液濃度僅為血清濃度的25%，故不適用于菌血癥及尿路感染的治療。

2.1.2 推薦選擇磷霉素聯合亞胺培南西司他丁抗感染的解析 肺炎克雷伯菌作為急性腎盂腎炎的致病菌之一，可根據是否產ESBLs推薦不同的給藥方案，而碳青霉烯類藥物成為治療多重耐藥菌感染的最后一道防線[1]。根據CLSI M100-S24抗菌藥物敏感試驗的執行標準，碳青霉烯類藥物對腸桿菌科細菌的敏感試驗MIC折點分別為 ≤ 1 μg·mL-1敏感，2 μg·mL-1中介，≥4 μg·mL-1耐藥。隨著肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率和產ESBLs菌株檢出率不斷上升，給臨床用藥帶來很大挑戰[2]。目前，國內相關資料顯示對碳青霉烯類泛耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）敏感率相對較高的抗菌藥物為多粘菌素及替加環素，但兩藥單用的臨床治療失敗率較高，常需與其他藥物聯合應用[3]。針對本例患者，藥師分析血尿培養中均檢出同一菌株，考慮樣本污染可能性較少，認真解讀藥敏試驗結果后發現，亞胺培南和美羅培南在兩種體液中的MIC為4 μg·mL-1，屬于低度耐藥，同時考慮兩藥為時間依賴性抗生素，藥物濃度在一定范圍內與殺菌活性有關，通常在藥物濃度達到對細菌MIC值的4 ～ 5倍時，殺菌速率達飽和狀態，而殺菌的活性與藥物濃度超過細菌MIC時間的長短有關[4]。另外，兩種藥物的殺菌作用還與PАE有關，而且對G+菌和G-菌呈明顯的濃度依賴性，隨著藥物濃度的增加，PАE有明顯增加的趨勢，故可通過提高給藥劑量來增強抗菌療效。由于抗菌藥物在治療的過程中可誘導內毒素的釋放，導致感染的加重，增加治療困難。兩藥雖然同屬二代碳青霉烯類，在老年人或腎功能不全患者中，不良反應的發生率無顯著的差異[5]，但亞胺培南較美羅培南更能減少內毒素的釋放，從而快速控制感染，改善患者預后[6]。綜上分析，限于我院目前已有藥物，考慮抗感染藥物選用亞胺培南西司他丁。

另外，錢學深等[7]研究結果表明，磷霉素和亞胺培南西司他丁聯合用藥，二者的協同和相加作用占58.3%，同時發現兩藥雖然本身對CRE的MIC值較高，但聯合應用后，兩者無論是MIC50還是MIC90都明顯下降，說明亞胺培南的抗菌活性得到了顯著提高。另外也有報道磷霉素對多種泛耐藥或泛耐藥肺炎克雷伯菌的體外敏感度為92.8%，高于替加環素以及多粘菌素的92.1%和73.0%[8]，但其抗菌活性不強，常需聯合用藥。故確定本例患者采用時間差攻擊療法，在使用亞胺培南西司他丁前先靜滴磷霉素以破壞生物被膜，從而增強聯用抗菌藥物向菌體的有效滲透。

2.1.3 磷霉素聯合亞胺培南西司他丁用藥方案的優化 亞胺培南西司他丁為時間依賴性抗生素，T ＞MIC是決定其療效的重要PK/PD參數，只有達到合適T ＞ MIC的期望值，才能達到良好的抗菌活性。根據亞胺培南西司他丁PK/PD參數，當T ＞ MIC達到給藥間隔的40%時，具有較好的殺菌活性，而對于重癥感染患者，當血藥濃度達到4倍MIC時，具有最佳殺菌活性[4]。若選擇給藥間隔為6 h，同時考慮患者急性腎盂腎炎伴發血流感染，全身感染癥狀較重，以T ＞ 4倍MIC ＞ 40%給藥間隔作為敏感限，計算殺菌敏感時間為2.4 h。考慮患者腎功能不全（肌酐清除率范圍為25.54 ～ 28.73 mL·min-1），亞胺培南的半衰期由原先的1 h延長至2.9 ～ 4 h，則該患者殺菌敏感時間為0.6 ～0.83個半衰期。由于亞胺培南在腎功能不全狀態下仍按一級藥代動力學清除[9]，經過一系列計算，則該患者達到4倍MIC的血藥峰濃度范圍為24.24 ～ 28.44 mg·L-1，因此根據亞胺培南給藥劑量與藥物濃度藥代動力學特征[10]，該患者單次亞胺培南給藥劑量可為0.5 g。最終確定該患者亞胺培南西司他丁（以亞胺培南計）給藥方案為0.5 g ，q 6 h。

有研究[4]表明，與0.5 h輸注相比，亞胺培南2 h輸注T ＞ MIC的時間更長，當MIC = 4 mg·L-1時，亞胺培南1 g，2 h輸注%T ＞ 4×MIC的時間仍高于給藥間期的40%，且同時不影響藥物清除速率。由此可見，通過增加輸注的時間可以顯著地提高T ＞ MIC，增強對致病菌的殺傷作用，提高藥物的療效，縮短治療時間和患者住院時間。而另一篇Meta分析顯示[11]，亞胺培南延長輸注時間較間歇給藥能提高病原學清除率，且不增加藥品不良反應，雖然延長輸注時間與間隔給藥治療嚴重感染的臨床療效沒有統計學差異，但延長輸注時間的給藥方案可能對較高MIC值的革蘭陰性菌感染獲益更大。考慮室溫25℃下亞胺培南西司他丁在等滲氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中均可保持4 h穩定，結合給藥頻次，確定該患者延長輸注時間為持續2 h。

根據磷霉素鈉說明書，該藥成人常規給藥劑量為一日4 ～ 12 g，嚴重感染可增至一日16 g，分2 ～ 3次滴注。該藥主要經腎臟排泄，尿藥濃度較高。對于腎功能不全的患者，藥物半衰期略有延長，但血藥濃度無明顯影響，目前國內尚無關于調整藥物劑量的具體方案，但國外有資料顯示肌酐清除率 ＞ 10 mL·min-1時無需調整劑量[12]。結合磷霉素用藥目的，同時考慮患者處于慢性腎功能不全失代償期，每日鈉鹽攝入控制量以不超過3 g為宜，而1 g磷霉素鈉中含鈉量為0.32 g，故確定該藥給藥方案為2 g，q 6 h，同時注意保持輸注時間1 ～ 2 h，以減少靜脈炎的發生。

2.2 藥師建議

藥師對該例患者進行全程藥學監護，給予如下用藥建議：1）建議停用哌拉西林他唑巴坦鈉，換用磷霉素鈉2 g聯合亞胺培南西司他丁鈉（0.5 g，q 6 h）抗感染，其中磷霉素鈉輸注完畢1 h后持續2 h輸注亞胺培南西司他丁鈉；2）建議抗感染方案溶媒選用5%葡萄糖注射液，因患者同時伴有糖尿病，可在輸液中加入適量胰島素，并做好血糖水平監測；3）注意每日監護患者癥狀體征，定期復查各炎癥指標及血尿培養；4）因患者伴有慢性腎功能不全，抗感染輸液中含鈉鹽量較高，建議定期復查腎功能，注意保持體內鈉離子的平衡，監護患者每日尿量；5）患者重度腎功能不全，較大劑量的亞胺培南使用易誘發中樞神經系統興奮等不良反應，注意監護患者精神狀態。醫師采納藥師建議調整抗感染方案，2 d后患者體溫恢復至正常，患者腰痛癥狀明顯緩解，復查各炎癥指標較前顯著下降，提示抗感染有效。經過10 d治療，患者無明顯不良反應發生，病情恢復可，多次尿培養結果無細菌生長。

綜上，針對泛耐藥肺炎克雷伯菌所致尿路及血流感染，臨床可選擇的敏感藥物有限，建議在治療時除根據患者感染部位、感染嚴重程度和病原菌選用抗菌藥物外，還應充分重視對藥敏結果的解讀及藥物PK/PD參數的掌握，以制定合理的個體化給藥方案。

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Design of anti-infection regime for an acute pyelonephritis patient with pan-drug resistant Klebsiella pneumoniae infection

HE Ren, XU Shan-shan, CHEN Sai-zhen
(Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital of Zhejiang Province, Taizhou 318000, China)

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0386 -03

何仁，女，主管藥師，主要從事臨床藥學和抗菌藥物管理工作。E-mail：hr-jane@163.com