藥物性肝損害損傷

文·張聿良（吉林省肝膽病醫院內九療區主任）

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藥物性肝損害損傷

文·張聿良（吉林省肝膽病醫院內九療區主任）

藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥（包括各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和中成藥）、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。目前DILI已是僅次于心臟病、癌癥的第三大死亡原因，美國、歐洲每年死于藥物性肝損傷的人數各有20萬左右。上市藥品中有1100種有肝毒性。在歐美發達國家，非甾體類抗炎藥、抗感染藥物、草藥和膳食補充劑是導致DILI的常見原因。傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑作為DILI的病因在全球越來越受到重視。

2013年冰島一項前瞻性研究表明該國草藥和膳食補充劑占DILI病因的16%，美國數據顯示草藥和膳食補充劑占DILI病因的20%以上。國內有報道DILI中草藥占23%、抗感染藥占17.6%、抗腫瘤藥占15%、激素類藥占14%、心血管藥物占10%、非甾體類抗炎藥占8.7%、免疫抑制劑占4.7%、鎮靜和神經精神藥物占2.6%。

藥物性肝病已相對明確的危險因素主要有以下幾種：

1、年齡：高齡是DILI的重要易感因素。20%老年黃疸由藥物引起，隨著年齡增長，肝腎功能逐步下降，導致藥物在體內蓄積增加。老年人肝臟血流減少，血液中主要藥物載體蛋白為血清白蛋白和a1酸性糖蛋白，兩者也均下降。一項1000例患者的研究顯示，使用異煙肼治療時轉氨酶升高率老年人組要高于低年齡組5倍以上。

2、性別：在兩個大規模的研究中，61%～66%藥物性肝損傷發生于女性，約為男性1.5倍。其性別差異出現在20歲以后。

3、藥物因素：藥物的化學性質、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結局。一種藥物可改變其他藥物的吸收、分布、代謝、排泄和藥理作用。藥物相互作用是臨床上DILI風險增加不容忽視的因素，如當抗結核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥等藥物同時使用時，DILI的發生率將增加；利福平和異煙肼聯合用藥，比單用異煙肼產生毒性更早，轉氨酶水平更高。研究顯示，單用異煙肼肝損發生率是1.6%，單用利福平是1.1%，而聯用是2.6%。中藥材種植和炮制等過程中的污染也是增加DILI發生風險的重要因素。

4、酗酒：乙醇可阻止線粒體從胞漿中攝取谷胱甘肽，導致線粒體選擇性耗盡谷胱甘肽，使肝臟解毒功能受到損害。

5、營養狀況：在試驗性動物和人類中，禁食可以降低對乙酰氨基酚中毒的閾值。禁食耗盡了大量的肝糖原，亦消耗谷胱甘肽。

6、肝臟的基礎疾病：有慢性肝病基礎的患者更易發生DILI。一旦發生DILI，出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高。