CYFRA21-1、NSE、CEA和CA12-5在原發性肺癌早期診斷中的臨床應用評價

王秋香，楊愛平，周　冬

(復旦大學附屬華山醫院寶山分院呼吸科，上海 200431)

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·臨床研究·

CYFRA21-1、NSE、CEA和CA12-5在原發性肺癌早期診斷中的臨床應用評價

王秋香，楊愛平，周冬

(復旦大學附屬華山醫院寶山分院呼吸科，上海 200431)

摘要:目的探討血清標志物聯合應用是否增加原發性肺癌早期診斷的靈敏度與特異度。方法回顧性分析進行巢式PCR檢測的病例，統計近年首診原發性肺癌患者資料，確保年齡、性別、吸煙相同的情況下隨機選擇健康體檢及肺良性疾病患者，分別作為對照組和良性疾病組。結果肺癌患者血清腫瘤標志物水平明顯高于肺良性疾病患者和健康體檢者(P<0.01)。在正常參考范圍時細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、CA12-5對肺癌患者診斷的靈敏度分別為60.5%、27.4%、38.4%、和44.2%；特異度分別為90.6%、91.9%、98.6%、和86.8%。腫瘤標志物聯結應用時，其靈敏度提高到71.6%。根據ROC曲線得出最佳診斷閾值，腫瘤標志聯合應用靈敏度提高到84.2%。鱗狀細胞癌，腺癌和小細胞癌陽性率最高的標志物分別為CYFRA21-1、CA12-5、NSE。結論ROC曲線分析得出最佳診斷閾值可以提高原發性肺癌早期診斷的靈敏度，腫瘤標志物聯合應用可以用于肺癌的鑒別診斷及病理分型。

關鍵詞:肺腫瘤；細胞角蛋白19片段抗原；癌胚抗原；神經元特異性烯醇化酶

肺癌是最常見的惡性腫瘤，每年全球肺癌的新發病例超過120萬，死亡的人數高達100萬[1]。根據世界衛生組織(WHO)定期公布的資料顯示，肺癌的發病率和死亡率在世界各國均呈明顯上升趨勢。盡管肺癌可以進行外科手術、放射和藥物治療，但其總的5年存活率仍在15%以下。腫瘤標志物包括癌胚抗原(CEA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細胞抗原等，在腫瘤患者外周血中的濃度明顯升高，可用于腫瘤的早期診斷、預后判斷及療效監測。在肺腺癌中大多可以檢測到有免疫活性的癌胚抗原和CA12-5，但其特異性不高[2]；NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，存在于人類所有細胞中，在大多數小細胞肺癌患者中其水平往往升高[3]，對肺癌患者連續監測血漿中NSE水平可以反映其體內腫瘤的發展變化情況[4]，但NSE同樣存在特異性不高的問題，偶爾在非腫瘤性疾病者也有升高。鱗狀細胞癌抗原是一種由子宮頸鱗狀細胞組織萃取的一種糖蛋白，其靈敏度為33%～61%[5]。細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)為上皮細胞骨架蛋白，已有研究顯示它對非小細胞肺癌的靈敏度和特異度均較高[6]。本研究的目的是檢測190例肺癌、212例肺良性疾病和180例健康對照組血清CA12-5、CEA、CYFRA21-1和NSE水平。然后進行統計分析，評價這些腫瘤標志物的診斷價值。

1資料與方法

1.1一般資料2011年1月至2014年12月來上海華山寶山分院就診的582例患者分為3組。肺癌組：190例，男132例、女68例，平均67.2歲，其中30例早期肺癌，晚期肺癌低分化160例，鱗癌68例，腺癌76例，小細胞肺癌46例；肺良性疾病組：212例，女60例、男152例，平均67.9歲；對照組：180例健康體驗者，男124例、女56例，平均69.0歲。所有肺癌患者均經內鏡檢查和活檢確診，研究得到了上海華山寶山分院醫學倫理委員會批準。所有患者均得到知情同意書并簽字確認。

1.2方法患者于清晨空腹采靜脈血3～5 mL，靜置20 min后離心(3 000 r/min,5 min)，分離外周血-20 ℃保存待檢。CA12-5、CEA、CYFRA21-1和NSE檢測試劑由瑞士羅氏公司生產，實驗室參考值上限分別為35 U/mL、10 ng/mL、3.3 ng/mL、16 ng/mL。腫瘤標志物血清學水平超過實驗室參考值上限認為陽性，換另一臺儀器復查(貝克曼公司產品)，并建議1周后再次檢測。

2結果

2.13組血清腫瘤標志物檢測的情況及臨床資料。3組血清腫瘤標志物CA12-5、CEA、CYFRA21-1和NSE及年齡、性別等結果描述見表1。肺癌組血清CA12-5、CEA、CYFRA21-1 和NSE結果明顯高于肺良性疾病組及健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，然而肺良性疾病組與健康對照組差異無統計學意義(P>0.05)。不同的血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的靈敏度及特異度不同。研究結果顯示血清CEA具有很高的特異度(98.6%)，但靈敏度較低(26%)。血清CYFRA21-1具有最高的靈敏度(60.5%)。

2.2不同病理類型與臨床分期血清腫瘤標志物陽性率研究顯示不同部位及不同組織類型的肺癌血清腫瘤標志物陽性率無明顯差異，然而不同的臨床分期和病理類型陽性率明顯不同，差異有統計學意義(P<0.01)。不同的腫瘤標志物在不同病理類型肺癌診斷中的陽性率分別為不同的，見表2。CYFRA21-1體現在鱗狀細胞癌陽性檢出率明顯高于其他腫瘤標志物；CEA、CA12-5體現在腺癌陽性檢出率均高于其他標記物，NSE體現在小細胞癌陽性檢出率最高。

表1　　3組血清腫瘤標志物檢測的情況及臨床資料

表2　　不同病理類型與臨床分期血清腫瘤標志物陽性率

表3　　正常實驗室診斷閾值不同血清腫瘤標志物診斷參考評價

-：該項無數據。

2.3采用正常實驗室診斷閾值時不同血清腫瘤標志物的診斷效能選擇正常實驗室參考值作為肺癌診斷閾值，當血清腫瘤標志物單獨應用時，有很好的特異度(86.8%～98.6%)，但靈敏度只有26.0%～60.5%，ROC曲線下面積不超0.8。血清腫瘤標志物聯合應用時，曲線下面積和靈敏度得到提高(0.858)，但仍然不理想，見表3。

2.4采用最佳診斷閾值時不同血清腫瘤標志物診斷效能由于選擇正常實驗室參考值作為肺癌診斷閾值，靈敏度不理想，限制血清腫瘤標志物在臨床中廣泛應用。因此，采用ROC曲線分析，得出血清腫瘤標志物的最佳診斷閾值，研究結果表明CYFRA21-1與聯合應用的靈敏度得出顯著提高，見表4。

表4　　最佳診斷閾值不同血清腫瘤標志物診斷參考評價

-：該項無數據。

3討論

每年大約有超過120萬人死于肺癌，死亡人數超過了乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和。肺癌已成為一個重要的健康問題[6]。在過去的幾十年里肺癌的死亡率并沒有發生根本性的改變：20世紀50年代大約有5%的肺癌患者可以得到治愈，70年代增加至13%[2]，但目前肺癌總的5年生存率也只有15%。肺癌的不良預后可能與以下因素有關：首先，缺乏有效的早期診斷的方法；第二，大多數肺癌在得到確診的同時往往已經屬晚期并發生遠處轉移；第三，術后經常復發；第四，對大多數化療藥物反應差。因此找到肺癌早期診斷的方法可能是提高肺癌5年生存率的關鍵。外周血腫瘤標志物的異常往往早于影像學的異常，故對無臨床癥狀但煙齡超過20年的老年男性患者，任何血清腫瘤標志物的異常都可能具有早期提示意義。

本文研究結果顯示，在正常的實驗室參考閾值時，肺癌組的血清標志物陽性率明顯高于肺良性疾病組和健康對照組(表1)，然而(表2)結果顯示，血清標志物單獨應用時在肺癌早期陽性率只有30%左右，遠遠不能滿足臨床需求，但當血清標志物聯合應用后，診斷靈敏度由33.3%上升到58.3%。同時結果還顯示，腫瘤標志物血清濃度隨著腫瘤臨床進展而增加，不同部位及不同組織類型的肺癌血清腫瘤標志物陽性率無明顯差異，然而不同的臨床分期和病理類型陽性率明顯不同，差異有統計學意義(P<0.01)。不同的腫瘤標志物在不同病理類型肺癌診斷中的陽性率分別為不同的，這一研究結果與已有的報道相似[7]。

許多學者選擇CEA、CYFRA21-1和NSE作為肺癌的診斷指標[9-10]，然而未見腫瘤血清標志的特異性相關研究，所以本文不僅選擇肺良性疾病作為對照組，在此基礎上通過巢式對照研究方法選擇健康體檢都作為另一組對照，結果顯示(表3)單獨應用時這4種標志物特異度最低者為86.8%，但靈敏度低于60%，曲線下面積不足0.8，可以看出血清標志物單獨應用不能滿足臨床需求，當它們聯合應用后，表3結果顯示靈敏度明顯上升(由26.0% 到71.6%)雖然靈敏度得到明顯上升，但仍然不能滿足臨床需求，因此筆者通過logistic回歸及ROC曲線分析，確定最佳診斷閾值并用于診斷參數評價，血清標志物聯合應用后，其靈敏度由71.6%上長到84.2%(表4)，特異度稍有下降(82.9%到79.1%)，曲線下面積高達0.858。

本研究的結果顯示外周血CEA和CA12-5是肺腺癌良好的診斷標志物，其血清陽性率明顯高于肺鱗癌和小細胞肺癌；外周血NSE是 NCCLS良好診斷標志物；外周血CYFRA21-1水平是鱗癌良好診斷標志物，明顯高于肺腺癌和小細胞肺癌。

總之，通過logistic回歸及ROC曲線分析得出血清腫瘤標志物最佳診斷閾值，不僅可以提高原發性肺癌早期診斷的靈敏度，而且還可用于對肺癌鑒別診斷及病理分型。

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(收稿日期：2015-10-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.08.048

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)08-1125-03