慈航緩釋膠囊的配方篩選與制備

鐘彩娜 唐新

（廣西康華藥業有限責任公司，廣西 南寧 530003）

【摘 要】目的：制備慈航緩釋膠囊，并篩選最佳配方。方法：以乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、糊精為輔料，正交試驗法優化處方，固體分散技術制備慈航緩釋膠囊。結果：所制備緩釋膠囊12 h內呈現良好緩釋特性。結論：所制備緩釋膠囊工藝簡便，體外釋藥緩慢平穩，符合設計要求。

【關鍵詞】慈航；緩釋膠囊；制備工藝；釋放度

【中圖分類號】R283 【文獻標識碼】A 【文章編號】1674-0688（2016）03-0058-04

慈航片為部頒中成藥地方標準上升國家標準品種，由益母草、當歸、川芎組成，具有逐瘀生新的功效。臨床上用于婦女經血不調、瘤瘕痞塊、產后血暈、惡露不盡。方中君藥為益母草，其主要有效成分為鹽酸水蘇堿[1]。據文獻報道，鹽酸水蘇堿具有擴張外圍血管、增加血流量、抗血小板凝集等作用[2-3]。由于鹽酸水蘇堿消除半衰期較短[4]，制成一般膠囊，需每日口服3次，給藥時間較短，有效血藥濃度波動大，故將慈航提取物制成緩釋膠囊，不僅減少了病人的服藥次數，而且穩定了血藥濃度，給患者一個穩定的治療效果。

1 藥品與儀器

1.1 藥品與制劑

慈航提取物（廣西大海陽光藥業有限公司）、乙基纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、低取代羥丙基纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、糊精（安徽山河藥用輔料股份有限公司）、1號膠囊（上海紅星膠囊廠）。

1.2 儀器

安捷倫1260型高效液相色譜儀（美國安捷倫科技公司）、BS224S超聲清洗儀（上海滬超聲波儀器有限公司）、ZRS-8C智能溶出度儀、島津UV-160紫外分光光度計。

2 方法和結果

2.1 緩釋膠囊處方

取慈航提取物、乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、糊精。

2.2 緩釋膠囊制備工藝

將主藥與輔料置干燥蒸發皿中，加適量75%乙醇，在50～60 ℃水浴上加熱，使全混溶，攪拌至固態狀，于80 ℃左右將其干燥，粉碎，過20目篩，用60目篩篩去細粉，填充入1號膠囊。

2.3 檢驗方法

2.3.1 色譜條件

色譜柱（C18柱，5μm，250 mm×4.6 mm，美國安捷倫科技公司提供）、流動相[乙腈-0.0 moL/L磷酸二氫鉀溶液（20∶80）]、檢測波長215 nm、柱溫35 ℃、進樣量10μL、流速1.0 mL/min。

對照品溶液的制備：取水蘇堿（益母草堿）對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含0.1 mg的溶液，即得。

供試品溶液的制備：取本品5粒，傾出內容物，捻碎混勻，精密稱定約1.5 g，置50 mL容量瓶中，加入適量甲醇搖勻，超聲處理30 min，取出，定容，搖勻，濾過，即得。

陰性對照溶液的制備：取不含益母草的陰性對照品5粒，傾出內容物，捻碎混勻，精密稱定約1.5 g，置50 mL容量瓶中，加入適量甲醇搖勻，超聲處理30 min，取出，定容，搖勻，濾過，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液10μL，供試品溶液10μL，注入液相色譜儀，測定，用外標法計算樣品的含量，即得。

2.3.2 最大吸收波長的選擇

采用島津UV-160紫外分光光度計，對甲醇配制的0.57mg/mL的對照品溶液在200～400 nm波長范圍內進行掃描，于215 nm處有最大吸收特征峰，故最終選取215 nm為檢測波長。

2.3.3 系統適應性試驗

取對照品溶液、陰性對照品溶液、供試品溶液各10μL，分別進樣，結果水蘇堿的保留時間為6 min，理論塔板數為5 000，與相鄰峰的分離度大于1.5，證明主要成分水蘇堿與各雜質峰能有效分離，達到分析要求。陰性對照圖在水蘇堿色譜峰的保留時間處無吸收峰，表明處方中其他成分對水蘇堿的測定無干擾（如圖1所示）。

由此可確定，該檢測方法可適用于慈航緩釋膠囊的含量測定。

2.4 處方篩選與膠囊制備

2.4.1 正交試驗設計

設定每粒膠囊重為0.3 g（含浸膏量為0.1 g，水蘇堿含量為1.0 mg），以輔料乙基纖維素、低取代羥丙基纖維素及糊精的用量為主要考察因素，采用正交設計法確立處方，用L9（34）正交表安排實驗，因素水平見表1，試驗設計見表2。

2.4.2 供試膠囊的制備

參照正交試驗設計方案，將主藥和不同比例的輔料放在干燥得蒸發皿中，加適量75%乙醇，在50～60 ℃水浴上加熱，使全混溶，攪拌至固態狀，于80 ℃左右將其干燥，粉碎，過20目篩，用60目篩篩去細粉，填充入1號膠囊（0.3 g/粒，每粒含水蘇堿1.0 mg），即得。

2.5 方法學考察

2.5.1 溶出介質的選定

水蘇堿在不同介質中濃度與吸收度的關系：精密稱定干燥至恒重的水蘇堿5 mg置于50 mL容量瓶中，加蒸餾水溶解至刻度。精密吸取水蘇堿溶液0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL、0.4 mL、0.5 mL各3份，分別置于5 mL容量瓶中，分別用蒸餾水、人工胃液、人工腸液稀釋至刻度，搖勻，以相應介質為空白，在215 nm處測定吸收度，以濃度（C：μg/mL）與吸收度進行線性回歸，回歸方程如下：

蒸餾水：A=0.012+0.0654C，r=0.999 8；

人工胃液：A=0.009 9+0.0718C，r=0.999 3；

人工腸液：A=0.009 4+0.0706C，r=0.999 7。

2.5.2 精密度試驗

分別在日間和日內用同一份藥液進行精密度考察，結果日內RSD≤1.58%，日間RSD≤1.94%。

2.5.3 回收率試驗

稱取水蘇堿15 mg按處方量加入輔料，分別用人工胃液、人工腸液進行溶解，超聲30 min，用0.8μm濾膜過濾，以相應介質為空白，在215 nm處測定吸收度，結果回收率人工胃液為99.28%，RSD為0.64%；人工腸液為99.0%，RSD為0.61%。

2.5.4 緩釋膠囊水蘇堿的含量測定

分別取3批緩釋膠囊各5粒，傾出內容物，研細，過100目篩，精密稱定適量（約相當于水蘇堿5 mg），置50 mL容量瓶中，加入適量甲醇搖勻，超聲處理30 min，取出，定容，搖勻，濾過，按“2.3檢驗方法”進行檢測，結果見表3。

2.6 體外釋放度測定

以產品膠囊1 h、4 h、10 h釋放度為綜合要求作為考察指標，設P1 h、P4 h、P10 h為這3個時刻的釋放度。

體外釋放度測定按《中國藥典》2010年版附錄釋放度測定第2法的裝置，以脫氣的蒸餾水900 mL為溶出介質，轉速為100 r/min，溫度為（37±0.5）℃，于0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h取樣10 mL，取樣后立即加10 mL同溫度的空白介質，用甲醇定容，超聲10 min經0.45μm濾膜過濾，取濾液5 mL置10 mL量瓶，加甲醇定容，以“2.3檢驗方法”進行檢測。

本實驗采用綜合評分法[5]，先對不同處方1 h、4 h、10 h 3個時間點的釋放度進行評分，再將評分結果進行加權相加后得出總分，最后對正交試驗結果進行分析。本文考察了以下3個時間點的積累釋藥量（見表4）。

1 h的積累釋藥量以30為標準，計算公式為P1h-30；4 h的積累釋藥量以50為標準，計算公式為P4h-50；10 h的積累釋藥量以80為標準，計算公式為P10h-80。

總分的計算公式如下：

Yi=P1h-30×1+P4h-50×1+P10h-80×1

總分最低者表明釋放量與所訂標準接近。分析結果見表5。

由表5可知：各因素對指標影響的大小程序為A>C>B。各因素的最佳水平分別如下：A為2>3>1；B為2>1>3；C為3>2>1。

各因素最佳組合應為A2B2C3，即乙基纖維素為10，低取代羥丙基纖維素為35，糊精為15。以選定的最佳工藝制備慈航緩釋膠囊一批，按照釋放度測定方法測定體外釋放度，由試驗可知，緩釋膠囊的體外釋放度在4 h釋放50，可緩慢釋放12 h以上，結果見表6。

3 討論

（1）本文采用正交試驗設計法對慈航緩釋膠囊進行了處方篩選研究，得到了比較理想的處方。婦女經血不調等是一種顯著而持久的不規則出血為主要臨床特征的婦科病，這就需要藥物在體內達到一定的血藥濃度，并保持一定時間，從而獲得良好的治療效果。本緩釋膠囊在1 h釋放20～50，4 h釋放40～60，10 h釋放70～90，12 h釋放完全，可以獲得持續療效。

（2）乙基纖維素作為不溶于水的高分子骨架材料，內部存在孔徑極細的錯綜復雜的孔道，藥物經孔道緩慢向體液擴散釋出，一般采用溶劑法，而本實驗直接采用主藥與乙基纖維素及其他輔料混合，制粒方法簡便，操作簡單，能耗降低，特別適宜于工業化生產。

參 考 文 獻

[1]萬斯斯，黃琳瑯.益母草及其成方制劑中鹽酸水蘇堿含量測定方法[J].中國現代藥物應用，2010，4（19）：107-108.

[2]劉煒，李曉曄，程維明.HPLC法測定復方益母口服液中水蘇堿的含量[J].廣東院學院學報，2009，25（1）：34-36.

[3]李錕，王樹真，李樂，等.益母草的化學成分和藥理作用研究進展[J].廣東化工，2014（2）：54-55.

[4]袁承軍，袁浩宇，俞瑜，等.高效液相色譜法測定益母草堿大鼠血漿濃度及其藥代動力學研究[J].中國藥業，2015，24（20）：34-35.

[5]熊英，徐振岳，關旭久.淫羊藿總黃酮緩釋片處方工藝研究[J].中醫藥學刊，2005，23（12）：2270-2271.

[責任編輯：鐘聲賢]