微生物制藥及微生物藥物分析

劉國圣

摘 要 微生物制藥是一種新型制藥技術。近年來，隨著生物技術的快速發展，國內外在微生物制藥催生生物藥物即微生物藥物方面的研究均取得了突破性成就，這對開發微生物資源以及醫藥產業的發展及創新有著重要意義，微生物技術在未來社會發展中將占有重要地位。闡述微生物制藥及微生物藥物的概念、微生物藥物的發展歷程，并對微生物制藥現狀以及微生物藥物的實際應用進行探討。

關鍵詞 微生物制藥；微生物藥物；研究進展

中圖分類號：R943 文獻標志碼：B 文章編號：1673-890X（2016）01--02

微生物與人類關系密切，它在給人類帶來災難的同時也可以造福于人類，所以對微生物一直是生物學的研究熱點[1]。近年來，隨著生物技術的快速發展，微生物的轉化在制藥領域的應用取得突破性進展，這給醫藥工業創造了極大的醫療價值和經濟效益。

1 微生物制藥及微生物藥物的概念

微生物制藥是指利用微生物技術實現藥物產品的生產，微生物制藥以微生物發酵反應過程以及微生物機體生長繁殖及代謝過程為基礎，利用高度工程化新型綜合技術及分離純化提取技術最終制劑成型。微生物制藥是工業微生物的重要組成部分，在近年來的新藥研發中，微生物制藥所占的比例越來越大。微生物藥物是指微生物生命活動過程中產物次級代謝和衍生物。微生物藥物的合成過程具有條件溫和、環境污染小等特點[2]。微生物藥物的利用最早是從抗生素開始的，隨著生物技術的發展，微生物制藥及微生物藥物將會取得更大的研究成果。

2 微生物藥物的發展歷程

微生物最早被荷蘭人于1676年發現，顯微鏡下的球狀細菌、桿狀細菌以及螺旋狀細菌證實了微生物的存在。1929年，英國細菌學家弗萊明發現了青霉素，這是世界上被發現的第一個抗生素，并于10 a后應用于臨床，隨后又在微生物次級代謝產物中發現了紅霉素、林可霉素、卡那霉素及其他大量抗生素。到20世紀50年代，代謝調控技術開始應用于發酵氨基酸、核酸，微生物制藥進一步發展，而且利用細胞和固定化酶可以實現連續發酵，大幅度提高了微生物制藥的生產效率。到20世紀80年代，基因工程、蛋白質工程、細胞融合技術等先進生物技術的發展和應用使的微生物制藥進入一個新的階段。棲身于地球的微生物種類繁多，數量巨大，雖然人類對微生物的研究至今已有大半個世紀的時間，但被我們發現的微生物不及現實數量的3%，因此對微生物的深入了解還需要一個漫長過程。

3 微生物制藥的類型

目前，微生物制藥的類型主要包括微生物菌體制藥、微生物轉化制藥、微生物酶制藥、微生物代謝產物制藥等[3]。微生物菌體制藥是指利用菌體直接制藥，例如利用蟲夏草、茯苓制成藥用真菌，利用蘇云金桿菌制成生物防治制劑及SCP和活性乳制劑等。微生物轉化制藥是指外源化合物利用生物體系中的細胞或者酶作為催化劑實現有機合成的方法，相比傳統合成方法，微生物轉化制藥具有選擇性好、催化率高、生產環境污染小、反應條件溫和等優點。例如，青蒿素就是基于天然活性成分通過結構優化得到的藥物。微生物酶制藥是指以微生物產生的各種酶制藥，微生物產生的酶的種類有很多，而且大多數酶具有反應條件溫和、選擇性好、效率高等特點，人類恰當選育菌種、配制培養基，并通過誘導、抑制等調控作用可生產出大量有用的酶。例如，通過此方法制得的天冬酰胺酶有良好的抗癌作用，納豆激酶和鏈激酶可治療血栓。另外，還有脂肪酶、蛋白酶和糖化酶等。微生物的代謝產物有2種，一種是初級代謝產物，另一種是次級代謝產物。微生物的次級代謝產物是在初級代謝產物的基礎上合成的，其結構多樣，有很強的活性、廣泛性以及臨床有效性，所以很多微生物的代謝產物以及衍生物在臨床上被應用于治療各種疾病，如安斯霉素有抗癌作用，南昌霉素可以抗雞球蟲病。

4 微生物藥物的開發

目前，微生物藥物的開發技術主要集中于基因工程技術、組合生物轉化技術、組合生物合成技術、RNA聚合酶功能修飾技術等。基因工程技術是在微生物藥物生物合成原理基礎上對已有的微生物藥物產生菌進行分子水平改造而獲得微生物新藥。可以將一種特殊的酶基因可以通過基因工程技術克隆到另一個具有相同化學結構的抗生素產生菌中，由此基因工程菌所產生的雜合抗生素雖然與二親株的產物屬于同一類型，但有不同于二親株產物。組合生物轉化技術是通過組合轉化產生結構多樣性的化合物，應用于該技術的酶或者微生物需要有特殊的轉化功能。組合生物轉化技術的應用可以從已知的化合物中獲取新的衍生物，讓簡單的化合物復雜化、有效化。例如，讓7種酶參與巖白菜內酯的兩輪催化，結果可獲取的衍生物超過600種。組合生物合成技術可以將參與微生物次級代謝產物合成過程的酶進行基因轉換，產生新的非天然基因簇，最終可獲取多種新的“非天然的天然化合物。”組合生物合成技術在紅霉素的重組與改造和聚酮類化合物的組合生物合成應用中均取得了顯著成果，目前該生物合成技術已成為國內外藥物領域的研究熱點。RNA聚合酶功能修飾技術的應用主要是為了調節抗生素的合成水平，通過RNA聚合酶的作用促成DNA向RNA的轉錄，有效地完成基因表達，所以該技術具有基因表達調控作用。

5 微生物藥物的實際應用

人類對微生物的研究最早是從抗生素開始的，抗生素是最廣泛的微生物藥物之一，不僅可以抗細菌性感染，而且有免疫調節以及抗腫瘤等作用，抗生素在臨床應用中發揮著重要作用。癌癥是一種威脅患者生命的疾病，死亡率非常高，近年來其發病率不斷升高，尤其我國大陸癌癥發病率幾乎占了全球的1/2。近年來，微生物藥物開始應用于抗癌領域，如絲裂霉素C、放線菌素D等微生物藥物在抗癌治療中的應用發揮了重要作用。心腦血管疾病是指心臟血管和腦血管的疾病，是威脅人類健康的主要殺手之一，如今從為生物次級代謝產物中發現了洛伐他汀和普伐他汀，這種抑制劑可抑制膽固醇合成過程，后經過化學合成獲取了一系列可以有效治療高血脂癥的他汀藥物。即腫瘤和心血管疾病之后，糖尿病同時也是威脅人類健康的一大殺手，而且其發病率呈逐漸上升趨勢，嚴重威脅著人們的身體健康。如今德國研制出來的米格列醇以及日本研制出來的伏格列波糖已經應用于糖尿病的臨床治療。

6 結語

相比傳統制藥，微生物制藥工業具有條件溫和、環境污染小、原料廉價等優點，有利于實現環境資源的可持續利用，而且對新藥的開發有積極推動作用。總之，微生物制藥將成為醫療領域的重要組成部分，有著非常廣闊的發展前景。

參考文獻

[1]李晶，江靜雯，劉文軍，等.生物制藥產業的研究現狀及趨勢[J].生物產業技術，2010，（6）：36-41.

[2]王立紅，趙云英，趙昌晶，等.微生物制藥技術的研究進展[C].//第四屆京津冀一體化畜牧獸醫科技創新研討會暨“瑞環杯”新思想、新方法、新觀點論壇論文集.2014：191-193.

[3]陶阿麗，蘇誠，余大群，等.微生物制藥研究進展與展望[J].廣州化工，2012，40（16）：17-19.

（責任編輯：劉昀）