半乳糖凝集素—1病理生理作用的研究進展

劉健楠

摘 要 半乳糖凝集素為S-型凝集素，可特異性識別β-半乳糖苷鍵。在半乳糖凝集素家族成員中，半乳糖凝集素-1的發現最早。該文綜述了半乳糖凝集素-1在機體免疫調節方面的作用及生成的腫瘤免疫特權。在免疫調節方面，通過介導T細胞的激活和死亡影響機體的免疫調節；半乳糖凝集素產生的腫瘤免疫特權，對治療癌癥有重要的指導意義。

關鍵詞 半乳糖凝集素-1；免疫調節；免疫特權；T細胞

中圖分類號：R346 文獻標志碼：B 文章編號：1673-890X（2016）01--02

在盤基網柄菌的細胞黏液霉菌中檢測到網柄菌凝集素-1和在電鰻的發電組織中檢測到電凝集素以來，β-半乳糖苷結合凝集素或半乳糖凝集素家族備受關注。直到20世紀90年代末，大量的實驗證據證明了半乳糖凝集素在調控生理和病理進程中所起的作用，尤其是關系到調控免疫細胞的內穩態和炎癥反應[1]。半乳糖凝集素家族成員有著典型氨基酸序列和對β-半乳糖苷有吸引力的保守糖基類識別域（Carbohydrate-Recognition Domains，CRD）。迄今為止，已鑒定出15種哺乳動物的凝集素，可分為原型凝集素（有1個CRD）、串聯重復型凝集素（有2個串聯CRD）、嵌合型凝集素（包含一段短的氨基酸串聯重復序列，該序列延伸并結合到CRD上，例如凝集素-3）。某些原型半乳糖凝集素以二聚體形式存在；串聯重復型半乳糖凝集素有2個糖基類結合位點；當凝集素-3結合多價糖類的時候可形成低聚物[2]。

半乳糖凝集素-1是最早發現的半乳糖凝集素家族成員。其結構簡單，常以二聚的形式存在并發揮作用，是典型的原型凝集素。半乳糖凝集素-1在組織分布廣泛并發揮著不可替代的作用，在此，對其免疫調節作用和致耐受性簡單概述。

1 半乳糖凝集素-1的免疫調節作用

在過去10 a間，許多實驗室都在研究半乳糖凝集素-1的免疫調節作用。越來越多的研究表明，在胸腺發育期間和外周受到刺激后，半乳糖凝集素-1能抑制細胞生長，促進人類和鼠科動物T細胞凋亡。另外，Dias-Baruf?等報道了半乳糖凝集素-1能誘導磷脂酰絲氨酸暴露，所以它能在沒有誘導細胞凋亡的情況下，幫助白血球翻轉。不同的細胞表面糖類復合物也可能是半乳糖凝集素-1初級受體，如CD45、CD43、CD2、CD3和CD7。半乳糖凝集素-1與T細胞結合，能使有標記的糖蛋白再分布到被隔離的膜微區。Nguyen等已證實了CD45依賴其自身糖基化狀態，對半乳糖凝集素-1介導的T細胞死亡起著正調控或負調控作用。CD45+T細胞缺少核心2β-1，6 N-乙酰氨基葡萄糖基轉移酶（C2GnT）——一種對在T細胞表面糖蛋白中的O-多糖上生成的樹突狀結構有反應的酶，但它可抵抗半乳糖凝集素-1介導的細胞死亡[1]。此外，也有實驗表明半乳糖凝集素-1介導T細胞死亡過程中，ST6Gal I型唾液酸轉移酶通過選擇性地修飾其CD45上的N-多糖，對T細胞死亡起負調控作用。另外，半乳糖凝集素-1可上調激活的T淋巴細胞上IFN-γ受體的α鏈和β鏈的表達量，雙鏈的表達量越高，細胞越容易受IFN-γ介導的細胞凋亡作用的影響。

此外，半乳糖凝集素-1也被證實可以調節T細胞的激活和影響細胞因子的產量。Vespa等證明了半乳糖凝集素-1在鼠科動物T細胞雜交瘤克隆上，可作為T細胞受體（TCR）的信號調節器，調控TCR誘導的IL-2產量。Marta等使用人類同種異體T細胞模型，證明了可選擇性的機制能實現T細胞的低反應性，正如所證實的在有活性的非凋亡T細胞群中通過Th1細胞因子產量來選擇性抑制一樣。然而，在沒有誘導T細胞凋亡的情況下，低濃度的半乳糖凝集素-1通過已激活的T細胞抑制T細胞對細胞外基質糖蛋白的粘附，消除如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IFN-γ等促炎因子產物。此外，Van Der Leij等近期報道了未激活和激活的CD4+和CD8+T細胞暴露在重組半乳糖凝集素-1中，IL-10 mRNA和蛋白水平明顯增加。

在克氏錐蟲感染模型中發現，在被感染的老鼠中隔離的腹膜巨噬細胞中，半乳糖凝集素-1對寄生蟲繁殖具有雙相調控。低劑量的半乳糖凝集素-1能促進了寄生蟲的增殖，而高劑量的半乳糖凝集素-1反而降低了細胞內無鞭毛體的數量。

同其他細胞因子和生長因子類似，半乳糖凝集素-1會依賴內在因素，如分離蛋白的物理化學特性、培養時的穩定性、濃度和氧化還原狀態，還有一些外在因素，如靶細胞類型、大環境和微環境等，因此顯示出“雙刃劍”的效果。

2 半乳糖凝集素-1生成的腫瘤免疫特權

近年來，對“免疫特權部位”——未發生免疫反應的部位和器官的研究尚不明確。利用這些組織活躍的免疫抑制機制，來限制炎癥反應的擴散，如眼、胎盤和生殖器官（卵巢和睪丸）。越來越多的研究表明，腫瘤已具備了免疫反應的逃逸功能，相當于免疫特權部位。癌細胞中半乳糖凝集素-1的表達與腫瘤的發生有關。在腫瘤部位通過腫瘤細胞分泌半乳糖凝集素-1，從而創造出抑制免疫力的微環境。通過體內外實驗驗證了半乳糖凝集素-1在腫瘤介導的免疫抑制和腫瘤免疫逃逸中的作用。腫瘤組織中免疫抑制力的阻滯和半乳糖凝集素-1的促細胞凋亡活性，提高了T細胞介導的腫瘤排斥，增加了IFN-γ產生的Th1細胞的存活率。Le等發現半乳糖凝集素-1能作為腫瘤組織缺氧和腫瘤免疫權限的分子連接。他們在人體腫瘤部位發現在半乳糖凝集素-1的表達和T細胞的存在度有很強的負相關性，與頭頸部鱗狀細胞癌病人的情況一致[2]。半乳糖凝集素-1通過對效應T細胞存活率的負調控形成腫瘤的免疫特權。鑒于半乳糖凝集素-1具有較強的免疫抑制效果。因此，它可能成為癌癥的治療的研究目標。

3 總結

在半乳糖凝集素家族中，半乳糖凝集素-1具有重要作用。通過對多種疾病模型的研究，已發現半乳糖凝集素-1潛在的重大臨床價值。除半乳糖凝集素-1外，半乳糖凝集素-2、-3、-4、-8均有不同程度的免疫調節作用，但其具體作用機制仍需進一步探討。

參考文獻

[1]Nguyen JT， Evans DP， Galvan M et al. CD45 Modulates Galectin-1-induced T Cell Death：Regulation by Expression of Core 2 O-glycans[J].J Immunol，2001（167）：5697–5707.

[2]Le QT， Shi G， Cao H et al. Galectin-1： A Link Between Tumor Hypoxia and Tumor Immune Privilege[J].J ClinOncol，2005（23）：8932–8941.

（責任編輯：劉昀）