全身靜脈化療和髂內動脈栓塞灌注化療對宮頸癌微淋巴管密度和血管內皮生長因子表達的影響

劉　寧

(解放軍第5醫院，寧夏 銀川 750001)

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全身靜脈化療和髂內動脈栓塞灌注化療對宮頸癌微淋巴管密度和血管內皮生長因子表達的影響

劉寧

(解放軍第5醫院，寧夏 銀川 750001)

[摘要]目的觀察全身靜脈化療與髂內動脈栓塞灌注化療治療宮頸癌患者的臨床療效及對微淋巴管密度(LMVD)與血管內皮生長因子(VEGF)表達的影響。方法將宮頸癌患者116例隨機分為2組，靜脈組實施全身靜脈化療，動脈組行髂內動脈栓塞灌注化療，對比觀察2組臨床療效及治療前后LMVD、VEGF表達情況。結果動脈組治療后完全緩解率與總有效率均明顯高于靜脈組(P均<0.05)；2組治療后LMVD值及VEGF表達陽性率均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且動脈組下降程度更為顯著(P均<0.05)。結論髂內動脈栓塞灌注化療治療宮頸癌效果更為理想，可明顯縮小腫瘤體積，降低LMVD與VEGF的表達水平，值得進行推廣研究。

[關鍵詞]宮頸癌；全身靜脈化療；髂內動脈栓塞灌注化療；微淋巴管密度；血管內皮生長因子

宮頸癌是臨床婦科常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率與病死率，對女性的健康與生命造成了嚴重威脅，成為世界范圍內的公共衛生重要問題[1]。近年來隨著臨床篩查、診斷技術與方法的不斷完善、進步，更多的宮頸癌患者被及時發現，且早中期所占比例逐漸升高。以往由于傳統研究理念認為宮頸癌細胞對化療敏感度較差，通常僅作為晚期的姑息治療應用。但隨著現代化療藥物的開發更新及新型給藥技術的改進完善，其對宮頸癌的臨床療效得到快速的提高以及臨床的普遍認可，尤其新輔助化療技術療效好而不良反應較低，已經逐漸替代放療而作為術前輔助治療開始推廣[2]。筆者觀察了全身靜脈化療與髂內動脈栓塞灌注化療治療宮頸癌的效果及對淋巴管密度(LMVD)與血管內皮生長因子(VEGF)表達的影響，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院2011年5月—2014年10月收治的宮頸癌患者116例，經臨床檢查癥狀、體征符合宮頸癌診斷標準，經影像學輔助檢查及病理學組織活檢均已證實確診[3]；臨床分期Ⅰb～Ⅱb期，包括鱗癌、腺癌與鱗腺癌，腫塊直徑不低于2 cm；年齡18～75歲，生命體征穩定，肝腎功能及骨髓功能正常，能夠耐受相關放化療及手術治療等臨床救治措施，入院前未接受過治療，預計生存期不低于6個月；實驗前患者均了解相關內容，自愿參與并簽署知情同意書，符合醫學倫理學要求。排除既往有放化療史、惡性腫瘤史者，近期有外科手術史或外傷史者，近期活動性出血或出血傾向、血液性疾病者，急性感染或全身性感染等應激狀態者，既往精神性疾病史或帶有精神障礙者，無法有效配合臨床醫護操作者，伴有呼吸系統、內分泌系統等嚴重疾病者，妊娠、哺乳期婦女。使用隨機數字表法分為2組：靜脈組58例，年齡38～61(47.82±6.94)歲，腫瘤直徑2.09～5.72(3.96±2.19)cm；動脈組58例，年齡37～63(48.54±7.61)歲，腫瘤直徑2.12～5.65(3.78±2.05)cm。2組基本情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法所有患者均實施新輔助化療措施進行治療。靜脈組實施全身靜脈化療，使用80 mg順鉑(DDP)、1 000 mg 5-氟尿嘧啶(5-Fu)與30～40 mg博來霉素(BLM)進行聯合化療，5-Fu第1—4天化療，DDP第1天化療、水化3 d，BLM第1—5天化療，治療5 d后休息2 d，重復3次、21 d為1個療程。動脈組實施髂內動脈栓塞灌注治療，給藥方案同靜脈組DDP+5-Fu+BLM，劑量為DDP 40 mg、5-Fu 500 mg、BLM 20 mg，首先尋找髂內動脈做選擇性插入，將藥劑稀釋后進行動脈灌注；而后實施超選擇，沿著子宮動脈直達腫瘤供血血管，通過3～4條明膠海綿條將血管栓塞，并且進行血管造影觀察栓塞效果，腫瘤血管在造影里基本不可見即可認為栓塞成功；再使用同樣的化療方案，將同量藥物注入對側的髂內動脈中，操作同前；在撤管后對穿刺部位進行加壓包扎，術后患者需平臥24 h；于21 d后再重復上述操作。2組均以21 d為1個療程，治療2個療程，并于4周后進行復查。

1.3觀察項目治療前后檢測2組LMVD水平與VEGF表達情況，并在4周后對腫瘤狀況使用影像學輔助檢查進行復查。LMVD測定：對檢驗標本進行相關抗原染色后，通過顯微鏡進行觀察，首先使用低倍鏡對切片進行全面觀察，選擇染色最密集區，切換到高倍鏡下隨機選取5個視野，對其中每個視野內的染色微淋巴管進行計數，并計算每100個腫瘤細胞中染色陽性細胞所占比值作為LMVD值，取5個視野的LMVD平均值作為最終該樣本LMVD值。VEGF表達情況測定：檢驗標本染色后，沒有染色細胞或與背景顏色同色則判定為陰性，有細胞的細胞膜、胞漿被染為棕黃色則判定為陽性，計算其表達陽性率。

1.4療效評估標準[4]完全緩解(CR)：影像學檢查結果顯示腫瘤基本或完全消失，臨床癥狀全部消失，維持超過4周無新發病灶、無復發；明顯緩解(PR)：影像學檢查結果顯示腫瘤體積縮小超過50%，臨床癥狀顯著改善，維持超過4周無新發病灶、無復發；穩定(SD)：腫瘤體積縮小但未達到50%，或體積增大但未超過25%，超過4周無新發病灶；進展(PD)：腫瘤體積增大且超過25%，或4周內發生新發病灶；總有效率為CR+PR所占病例數百分比。

1.5統計學方法通過SPSS 19.0版統計軟件進行臨床數據統計學檢驗。計數資料表示為例(%)，使用2檢驗；計量資料表示為±s，使用t檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.12組臨床治療效果比較動脈組治療后完全緩解率與總有效率均明顯高于靜脈組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與靜脈組比較，2=7.250，P=0.007；②與靜脈組比較，2=7.061，P=0.008。

2.22組治療前后LMVD水平比較化療后2組LMVD值均有明顯降低(P均<0.05)，且動脈組降低程度較靜脈組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后LMVD水平對比，個/視野)

2.32組治療前后VEGF表達情況比較2組化療后VEGF表達陽性率均有明顯下降(P均<0.05)，且動脈組下降程度更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后VEGF表達陽性率對比　例(%)

3討論

宮頸癌在婦科惡性腫瘤中較為常見，其年齡分布具有雙峰狀特點，分別在35～40歲與60～65歲之間呈高發狀態[5]。該病臨床發病率較高，相關報道顯示，在女性惡性腫瘤中其發病率僅次于乳腺癌而居于第二位，尤其在發展中國家占有大部分比例，而我國發病率約達到世界范圍內的1/3[6]。對于該病病因的研究至今仍未有定論，但相關資料顯示其發病與種族、地理環境、生活經濟狀況、早婚、早產多產、性生活紊亂等因素均有一定關系；同時人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒等具有性感染能力的病毒與該病發病亦有一定關聯[7]。

臨床對宮頸癌患者主要以手術與放療進行配合治療，早期以手術為主、晚期以放療為主。其中放療被認為應用范圍更為廣泛，在任何分期均可以起到一定的治療效果，但無法將治療區域嚴格控制在病灶內，而手術治療會損傷到患者子宮周圍組織如陰道、卵巢等，亦會降低其生理性功能而對生活質量產生嚴重影響。

以往臨床上普遍認為宮頸癌對化療藥物敏感性較差，不能將化療作為主要治療方式而通常作為姑息性治療，但隨著化療藥物的不斷發展以及給藥方式的不斷進步，化療所產生的臨床療效也得到顯著的提高，尤其新輔助化療作為新一代的化療技術有著明顯的臨床優越性。新輔助化療可以通過化療藥物有效縮小腫瘤體積，尤其在降低復發率、控制淋巴結轉移等方面具有較為突出的效果[8]；同時可以避免手術對周圍器官及其功能的損傷，降低質量風險，亦可以提高放療敏感性，進一步改善療效。

全身靜脈化療與髂內動脈栓塞灌注化療均為新輔助化療的一種，具有不同的給藥途徑。髂內動脈栓塞灌注化療屬于介入化療，相比靜脈化療具有一定的優越性，其主要體現在：從解剖學角度而言，宮頸癌屬于進展型局部腫瘤，其主要的血供來源是兩側的子宮動脈、髂內動脈，其原發灶、部分轉移灶相對集中，均位于盆腔內，供血的血管亦相對集中，因此選擇最大最主要且交通支眾多的髂內動脈能夠保障藥物進入盆腔內的分布集中性，亦能保障在腫瘤生長、轉移部位通過血管獲得足夠濃度的藥物灌注。同時宮頸腫瘤體積較大者不易進行放療及手術治療，首先進行介入化療可以在短期內顯著縮小瘤體，為后繼放療及手術提供良好的基礎，且介入化療配合栓塞術可以完整地脫落瘤塊，不易引起局部出血而影響治療。相關研究顯示，髂內動脈栓塞灌注化療治療宮頸癌具有理想的臨床效果，且明顯優于全身靜脈化療[9]。

VEGF是促進血管形成的主要因子，亦是目前所發現的生長因子中作用最強者，在惡性腫瘤組織中VEGF會過量表達，進而促使血管新生，在腫瘤的形成發展中起到重要作用。該因子與細胞表面特異性受體相結合可以激活以下功能：刺激血管內皮細胞變形移動或增殖分裂，誘導生成新血管；引起微血管通透性增加而導致血漿蛋白外滲；促使細胞漿內鈣水平的短暫升高，并促生磷酸肌醇、介導信號傳遞等。相關研究顯示，VEGF能夠促使腫瘤血管生成，在宮頸癌等多種惡性腫瘤組織中，VEGF陽性表達率會顯著升高，與腫瘤的發展有著密切關系[10]。同樣LMVD水平作為腫瘤血管生成活性指標而逐漸為臨床所接受、應用，尤其在腫瘤進展及轉移能力等方面上，該指標有著指示性價值。目前我國臨床對LMVD的研究仍處于初始階段，相關的報道與文獻較少，但已經證實LMVD與腫瘤生長與轉移、復發等均有密切相關，且與其他干預預后的因素無相關性，可以視為對腫瘤患者預后評估的獨立性指標。有研究顯示，宮頸癌患者瘤周LMVD水平明顯升高，而在接受化療后其水平隨化療進程而逐步下降[11]。

因此腫瘤患者的LMVD水平與VEGF表達情況對其治療效果及預后有著明顯的反應，能夠從一定程度上預測其治療效果及轉移的可能，在腫瘤的療效評估上有著重要的意義。有研究結果表明，對宮頸癌患者實施新輔助化療能夠有效降低LMVD水平，并對VEGF的表達形成抑制，對腫瘤具有明顯的抑制與治療效果，且預后較好[12]。

本研究結果顯示，動脈組治療后完全緩解率與總有效率均明顯高于靜脈組；經過化療后2組LMVD值及VEGF表達陽性率均有明顯的下降，且動脈組下降程度更為顯著。提示對宮頸癌患者使用新輔助化療能夠有效改善其臨床癥狀，明顯縮小腫瘤體積，降低LMVD與VEGF的表達水平，具有理想的抗腫瘤治療效果，且其中髂內動脈栓塞灌注化療技術比全身靜脈化療技術效果更為理想，可以在臨床上進行推廣及進一步的深入研究。

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[收稿日期]2015-06-21

[中圖分類號]R737.33

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)05-0524-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.023