何氏益氣化瘀通絡湯治療肺間質纖維化療效觀察

周運海

(南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215000)

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何氏益氣化瘀通絡湯治療肺間質纖維化療效觀察

周運海

(南京中醫藥大學附屬蘇州市中醫醫院，江蘇 蘇州 215000)

[摘要]目的探討何氏益氣化瘀通絡湯治療肺間質纖維化的療效及對患者生活質量的影響。方法將肺間質纖維化患者86例采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各43例，對照組采用糖皮質激素+環磷酰胺治療，觀察組在對照組基礎上給予自擬經驗方何氏益氣化瘀通絡湯，2組均連續治療3個月，觀察記錄肺功能、癥狀體征、胸部HRCT評分及生活質量評分，并評估臨床療效。結果觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。經過3個月的治療，2組中醫癥候積分均較治療前明顯降低(P<0.05)；觀察組圣喬治呼吸問卷(SGRQ)中癥狀、活動受限積分均較治療前明顯降低(P<0.05)，而心理狀況無明顯改善；對照組上述指標均無改善。2組HRCT評分無明顯改善，觀察組TLC和DLco較治療前明顯增加(P均<0.05)，對照組的TLC和DLco均無明顯變化，2組TLC和DLco比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。結論何氏益氣化瘀通絡湯聯合西藥治療肺間質纖維化可以明顯改善患者的癥狀、體征和肺功能，延緩肺纖維化的進程，提高患者的生活質量。

[關鍵詞]何氏益氣化瘀通絡湯；肺間質纖維化；糖皮質激素；環磷酰胺

肺間質纖維化以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和間質纖維化為主要病理特征。本病的發病機制尚未完全闡明，目前主要認為慢性炎癥是本病最基本的病理基礎，免疫因素也參與了本病的發生發展[1]，故而現代醫學治療主要采用糖皮質激素與免疫抑制劑治療，但是只能暫時緩解患者的癥狀，遠期療效尚不滿意，且毒副作用較大[2]。因此，臨床上亟待尋找新的更為有效且毒副作用小的治療方法。近年來中醫藥在治療肺間質纖維化方面取得了良好的效果，能夠有效改善患者的癥狀體征，提高生活質量。筆者認為正氣虛損是肺間質纖維化發病的內在因素，痰瘀互結、痹阻肺絡是肺間質纖維化的基本病機，以導師何煥榮主任臨證經驗擬定的何氏益氣化瘀通絡湯從根本上治療該病，并結合西藥常規治療來緩解患者的臨床癥狀，旨在探尋一種更為有效的治療肺間質纖維化方案，現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇本院2013年2月—2015年3月經明確診斷為肺間質纖維化的患者86例，均符合中華醫學會呼吸病學分會2011年發布的《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南》[3]中的特發性肺(間質)纖維化的診斷標準，且符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]及《中醫病證診斷療效標準》制定的肺間質纖維化的診斷標準，辨證分型為氣虛痰瘀阻肺型，主癥可見咳嗽、喘息、少痰或干咳無痰、胸悶氣短，刺痛、脈絡瘀血，皮下瘀斑；次癥見久咳不愈、神疲乏力、肌膚甲錯、肢體麻木或偏癱、杵狀指，舌質黯淡或有瘀斑，苔薄白或厚，脈沉細。患者年齡18～80歲；肺CT顯示磨玻璃影、纖維索條影、下肺少許蜂窩肺患者；對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：合并心腦、肝、腎和血液系統等嚴重原發病者；精神疾患者；妊娠期或哺乳期婦女；其他可以導致咳嗽、胸悶等呼吸系統疾病，如肺部占位性病變、慢性鼻咽系統疾患等者；過敏體質或對多種藥物過敏者；急性間質性肺炎或晚期危重患者。將86例患者采用隨機數字表法分為2組：對照組43例，男29例，女14例；年齡43～80(66±9)歲；病程(3.75±0.86)年(4個月～10年)；病情分級：輕度7例，中度23例，重度13例。觀察組43例，男27例，女16例；年齡46～79(65±10)歲；病程(3.84±0.78)年(1～10年)；病情分級：輕度9例，中度22例，重度12例。2組基線資料相似(P均>0.05),具有臨床可比性。

1.2治療方法對照組患者采用糖皮質激素聯合環磷酰胺方案治療:予潑尼松(上海醫藥有限公司信誼制藥總廠，國藥準字H31020675)0.5 mg/(kg·d)口服，連續用藥4周；第5周開始減量至0.25 mg/(kg·d)，連續服用8周；第13周采用0.125 mg/(kg·d)，維持治療。環磷酰胺(廣州白云山光華制藥股份有限公司，國藥準字H44020383)2 mg/(kg·d)口服，起始劑量為25～50 mg/d，之后每1～2周增加25 mg，最大劑量為150 mg/d。觀察組在對照組基礎上給予益氣化瘀通絡湯口服，方劑組成：生黃芪20 g，黨參、白術、丹參、瓜蔞皮、款冬花、石葦各15 g，水蛭、浙貝母、桃仁、紅花、莪術、當歸、枳殼、陳皮各10 g。本方劑由本院制劑室提供，1劑/d，水煎取汁分早晚2次口服。2組均連續治療3個月。

1.3觀察指標①中醫癥候變化：于治療前后觀察記錄患者癥狀體征變化，按照主癥、次癥每一項的嚴重程度計分，主癥：輕度2分，中度4分，重度6分；次癥：輕度1分，中度2分，重度3分。②肺功能評估：于治療前后測定患者的肺總量(TLC)、肺一氧化碳彌散量(DLco)。③胸部HRCT評分：于治療前后分別對左、右肺的上、中、下肺野進行評分，進行綜合評分，呈網狀改變1分，呈磨玻璃狀改變2分，呈斑片狀模糊影3分，呈小片狀模糊影4分，呈囊狀肺、蜂窩肺5分。④生活質量：于治療前后采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)對患者癥狀、活動受限及心理狀況三個維度進行評分，經過處理得出最后分值，范圍0～100分。

1.4綜合療效標準根據《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》相關標準評定療效，連續2次隨訪，符合下述各項療效評判中2項條件，則認為符合判定標準。改善：①癥狀改善，尤其是活動能力提高，咳、痰、喘癥狀基本消失；②HRCT上肺間質病變減輕；③符合以下2條以上的生理功能改善指標：TLC增加≥10%，DLco增加≥15%，心肺運動試驗Sa(O2)升高或正常。穩定：①TLC增加<10%；②DLco增加<15%；③心肺運動試驗Sa(O2)無變化；④HRCT上肺間質病變無明顯變化；⑤癥狀改善，活動能力有所提高,咳、痰、喘癥狀緩解。無效或加重：①癥狀加重，特別是呼吸困難或者咳嗽加重；②HRCT上肺間質病變加重，特別是出現蜂窩肺或肺動脈高壓征象；③符合以下2條以上的生理功能變化的證據：TLC下降≥10%，DLco下降≥15%，心肺運動試驗中Sa(O2)下降≥4%。總有效=改善+穩定。

1.5統計學方法本研究數據均使用SPSS 17.0進行處理。計數資料采用率(%)表示，行2檢驗;計量資料以均數±標準差±s)表示,采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=4.692,P<0.05。

2.22組治療前后中醫癥候積分比較治療3個月后，2組中醫癥候積分均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組下降幅度明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后中醫癥候積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組治療前后胸部HRCT評分及肺功能比較治療3個月后2組HRCT評分無明顯改善；觀察組TLC和DLco較治療前明顯增加(P均<0.05)，對照組無明顯變化(P>0.05)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.42組治療前后SGRQ評分比較治療后3個月，觀察組癥狀、活動受限評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且顯著低于對照組(P均<0.05),而心理狀況評分無明顯改善(P>0.05); 對照組上述指標均無明顯變化(P均>0.05)。見表4。

表3　2組胸部HRCT評分及肺功能比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4　2組治療前后SGRQ評分比較，分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

3討論

肺間質纖維化是多種原因引起的慢性肺間質疾病，屬于呼吸系統疾病中難治性疾病，其起病隱襲，以干咳、進行性呼吸困難、活動后加重為主要特征；其病理特點是肺部炎癥導致肺泡持續性損傷及細胞外基質的反復破壞、修復、重建和過度沉積[5]。本病為不可逆性疾病，給患者心理和生活帶來了沉重負擔。近年來有學者認為細胞因子參與了肺間質纖維化的形成，西醫治療的研究焦點也從抗炎向抗纖維化轉變，但是未取得突破性的進展，尚未確立最佳治療方案。中華醫學會呼吸病學會和美國胸科學會仍推薦使用激素加免疫抑制劑療法，以減少炎癥細胞浸潤，抑制細胞因子釋放，誘導炎癥細胞凋亡，發揮免疫抑制作用。但是患者往往僅有癥狀改善，肺功能改善不理想，且長期使用激素所致的骨質疏松、胃腸道反應及免疫抑制劑的致癌性等不良反應明顯，預后較差[6]。近年來中醫藥在肺間質纖維化的研究日益增多，而且表現出滿意的治療效果。本研究也嘗試從中醫角度進行肺間質纖維化的治療。

從祖國醫學角度來看，肺主氣，外邪犯肺，致肺之宣降功能失利，氣逆于上而為咳，升降失常則為喘。若肺病及脾，子盜母氣，脾失健運，則導致肺脾兩虛。病程日久則損及腎臟，肺腎氣虛，無力統攝血行，肺朝百脈的生理功能失調，出現氣虛血瘀肺絡；腎陰虧虛則血液生化無源，肢體失養，加重了肺絡瘀阻。肺脾腎三臟功能失調，三焦氣化失常，氣脈閉阻，津液不通，榮衛不清，氣血敗濁，凝結成痰。痰阻脈絡，則血行不暢，凝滯而成瘀血，痰阻、血瘀相互影響，是肺間質纖維化發生或加重的關鍵[7]。從微觀來看，肺間質纖維化早期肺泡內炎癥及免疫反應充填于肺泡內，此即毒邪閉阻脈絡，致肺失宣降，故喘息、咳嗽。后期成纖維細胞活化、膠原蛋白沉積，平滑肌組織增生，破壞正常肺組織，導致肺葉痿弱不用，故短氣不能續。反復發生的慢性炎癥反應，導致肺組織持續性損傷，從而出現肺纖維化的虛實夾雜病機[8]。可見，本病的病位在肺，傷及脾腎，主要病機為氣虛血瘀，痰瘀阻絡。故治療宜益氣活血，化瘀祛痰通絡。筆者選擇了根據以上治則擬定的何氏益氣化瘀通絡湯治療本病，方中生黃芪、黨參補益肺氣；白術、浙貝母、瓜痿、款冬花、枳殼、陳皮、石葦健脾化痰；水蛭、丹參、當歸、桃仁、紅花、莪術活血化瘀通絡。全方共奏益氣化瘀、祛痰通絡之功，故能改善患者的臨床癥狀、體征。

益氣活血化瘀湯中黃芪含黃芪甙、膽堿多糖、葉酸等物質，可有效增強肺臟免疫功能，促進細胞生長，對肺間質纖維化的恢復有積極意義。且黃芪能改善細胞膜樣結構和細胞的營養、能量代謝。另外，動物實驗研究顯示，黃芪可改善衰老大鼠的肺功能，降低小鼠過氧化脂質的含量[9-10]。當歸則具有較強的自由基防護和抗脂質過氧化作用，可明顯減輕肺纖維化發病過程中急性肺泡炎癥和纖維化的發生。丹參能改善微循環和減少Ⅲ、Ⅳ型膠原纖維含量，促進已形成的膠原纖維降解和重吸收及改善肺部氧化等作用；丹參煎液灌胃可明顯抑制平陽霉素所致的肺纖維化，使肺重、肺系數明顯減少，通過抑制NF-κB的活化減少炎癥遞質的合成和釋放，從而抗肺纖維化損傷[11]。丹參可解除組胺、乙酰膽堿致痙攣作用，起到平喘的作用。瓜萎具有抑菌、化痰、抗血小板聚集多重功效；從瓜萎中分離得到的氨基酸具有良好的祛痰效果；瓜蔞也可促進細胞免疫，減輕炎癥和分泌物，其有效成分半胱氨酸能裂解痰液黏蛋白，使痰液黏度下降而易于咳出[12]。莪術具有抗纖維組織增生、抗炎、抗凝血及抗血栓形成作用，可有效抑制肺纖維化的形成，此作用機制可能為抑制肺成纖維細胞增殖，減少膠原合成有關[13]。水蛭具有活化纖溶系統的作用，可以降低肺指數，改善肺泡炎癥及肺纖維化程度[14]。陳皮的揮發油有祛痰平喘的作用，能降低毛細血管通透性，增強纖維蛋白的溶解，抗血栓形成，也可促進體液免疫和細胞免疫。款冬花水煎劑具有顯著的止咳作用，可抑制脂質過氧化，發揮抗炎作用。紅花有效成分紅花黃色素可延緩特發性肺纖維化的自然發展進程。

肺間質纖維化是以限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙為主要表現的疾病，限制性通氣功能障礙主要表現在TLC下降，氣體交換障礙表現在DLco減少。觀察上述指標可以評估病情，是判斷治療反應的重要指標[15]。本研究結果顯示，經過3個月的治療，觀察組總有效率、中醫癥候積分下降幅度均顯著優于對照組；觀察組TLC和DLco較治療前明顯增加，而對照組無明顯變化，2組比較差異有統計學 意義。說明何氏益氣化瘀通絡湯聯合西藥治療能夠改善患者的臨床癥狀、體征和肺功能，較單純應用西藥治療有一定的優勢。

肺間質纖維化患者的病情始終呈進行性進展趨勢，目前西藥治療難以使胸部影像得到逆轉。本研究結果顯示，2組胸部影像均未得到逆轉，說明何氏益氣化瘀通絡湯也不能逆轉肺間質纖維化實質病變。

肺間質纖維化嚴重影響患者的生活質量，不僅可以對患者肺功能造成損害，而且對患者情緒、情感、社會活動等產生影響，所以在治療過程中不僅要關注患者疾病本身，而且還要從精神、心理、社會活動能力等方面進行評價。SGRQ適合評價各種呼吸道疾病患者的病情，具有可靠性、真實性、靈敏性[16]。本研究發現，觀察組癥狀、活動受限、積分均較治療前明顯降低，對照組無明顯改善，2組心理狀況均無明顯改善。主要考慮是本病為不可逆性進展性疾病，其病因尚不明確，生存期限短，患者心理多呈悲觀狀態，單純的藥物治療在改善心理狀態方面作用有限。

綜上所述，何氏益氣化瘀通絡湯聯合西藥治療肺間質纖維化可以改善患者的癥狀、體征和肺功能，延緩肺纖維化的進程，提高患者的生活質量。說明益氣養陰、活血化瘀通絡法是治療肺間質纖維化的有效治法，可為今后深入研究中醫藥治療肺間質纖維化提供借鑒。但是由于本研究樣本量小，且觀察時間較短，對于能否改善胸部高分辨CT影像表現有待于進一步觀察和研究。

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Curative effect of Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction on pulmonary interstitial fibrosis

ZHOU Yunhai

(Suzhou Chinese Medical Hospital of Nanjing University of TCM, Suzhou 215000, Jiangsu, China)

Abstract:Objective It is to explore the curative effect of Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction on pulmonary interstitial fibrosis and life quality of the patients. Methods 86 patients with pulmonary interstitial fibrosis were randomly divided into observation group and control group with 43 cases in each group. The control group was treated with glucocorticoid combined with cyclophosphamide, and the observation group was added with Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction on the basis of treatment in control group. Both the groups were treated for 3 moths. The scores of lung function, symptom and sign, chest HRCT were recorded before and after treatment, and the clinical effect was compared between the two groups. Results The total effective rate of observation group was higher than that of control group (P<0.05). After 3 months' treatment, the scores of Chinese medicine syndrome were decreased compared with that in both groups (P<0.05), the scores of symptom and action limit evaluated by SGRQ in observation group were decreased compared with that before treatment, but scores of psychology state was not improved obviously; in the control group, no improvement of the indexes above was found. HRCT scores were not improved in both groups, TLC and DLco increased much compared with that before treatment in observation group, but no obvious changes of TLC and DLco was found in control group. There was significant difference in TLC and DLco between the two groups (P<0.05). Conclusion Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction combined with western medicine can obviously improve patients’ symptoms and signs and lung function, delay the development of pulmonary interstitial fibrosis, and improve patients’ life quality.

Key words:Heshi Yiqi Huayu Tongluo decoction; pulmonary interstitial fibrosis; glucocorticoid; cyclophosphamide

[收稿日期]2015-03-19

[中圖分類號]R256.15

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)07-0708-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.007

[作者簡介]周運海，男，主治醫師，主要從事呼吸內科疾病中西醫結合診治工作。