復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪治療慢性潰瘍性結腸炎療效觀察

李淑紅，劉華一，唐艷萍

(1. 天津市南開醫院，天津 300100；2. 天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120)

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復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪治療慢性潰瘍性結腸炎療效觀察

李淑紅1，劉華一2，唐艷萍1

(1. 天津市南開醫院，天津 300100；2. 天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津 300120)

[摘要]目的探討復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪對慢性潰瘍性結腸炎的療效。方法將80例慢性潰瘍性結腸炎患者按照隨機數字表法分為對照組和實驗組各40例。對照組給予常規美沙拉嗪治療，實驗組給予復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪治療。觀察對比兩種治療方式的效果、對炎癥的影響以及不良反應狀況。結果2組治療后中醫證候積分均顯著降低(P均<0.05)，且前者降低幅度更顯著(P<0.05)；實驗組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)；治療前2組血清TNF-α、IL-10和IL-8水平比較差異均無統計學意義(P均<0.05)，治療后2組TNF-α和IL-8水平均顯著降低(P均<0.05)，而IL-10水平均顯著升高(P均<0.05)，2組間各項因子水平比較差異均有統計學意義(P均<0.05)；實驗組復發率和不良反應發生率均較對照組顯著降低(P均<0.05)。結論復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪治療慢性潰瘍性結腸炎患者總有效率高，可以顯著改善中醫證候，調節炎癥因子水平，降低不良反應和復發情況，具有較高的應用價值。

[關鍵詞]復方甘草酸苷；美沙拉嗪；慢性潰瘍性結腸炎；炎癥

潰瘍性結腸炎是常見的腸道非特異性炎癥反應性疾病，該病癥臨床表現主要有腹痛、腹瀉、黏液性膿血便，也可伴有惡心、嘔吐、腹脹等不適癥狀。據統計，潰瘍性結腸炎在歐美地區較為常見，但是近年來我國的發病率不斷升高，病情程度輕重不一，且難以治愈，已被世界衛生組織列為現代醫學難治病癥之一[1]。氨基水楊酸類、免疫抑制劑類、糖皮質激素類藥物是常用的治療慢性潰瘍性結腸炎的藥物，盡管取得一定成效，但是仍存在諸多不足，如價格昂貴、易復發、不良反應多、依從性差等[2]。祖國醫學中并無潰瘍性結腸炎病名，依據其主要癥狀可歸屬于“滯下”“腸癖”等范疇，其中醫學病機多為外邪入侵或邪從內生，或飲食不節致脾胃損傷、內蘊大腸；或勞倦內傷、腎陽衰微、陰陽俱傷，故應以“急則治標”“緩則治本”為基本原則。治宜健脾燥濕、清熱解毒、健脾補腎、收斂升舉。有研究指出，復方甘草酸苷在治療慢性潰瘍性結腸炎患者中療效顯著，尤其具有清熱解毒、標本兼治的良效[3]。基于此，本研究采用前瞻性分組對照方法探究復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪對慢性潰瘍性結腸炎患者的療效及炎癥反應的影響，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2014年2月—2015年2月于我院診治的慢性潰瘍性結腸炎患者80例，均符合《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療方案(草案)》[4]中相關標準：①具有反復發作或持續的反復腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重等臨床表現，或伴有不同程度的全身癥狀；②結腸鏡檢查結果顯示至少1項且組織活檢可確診；③經典型X射線鋇劑灌腸檢查也可確診。本病因無明顯特異性改變，主要采用排除性診斷方法。中醫診斷符合《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療方案(草案)》標準：①主癥：腹瀉、黏液膿血便、舌苔黃膩、里急后重、脈滑數或濡數；②次癥：身熱、肛門灼熱、下腹灼痛或墜痛、口臭或口苦、小便短赤。同時符合主癥中第一項和其他任一項及次癥中2項，或主癥第一項加次癥中3項即可確診。患者年齡20～65歲；近2周內未服用影響血清炎癥因子水平藥物;知情同意。排除標準：①慢性血吸蟲、細菌性痢疾等感染性腸炎者；②結腸克羅恩病、缺血性結腸炎或放射性結腸炎者；③潰瘍性結腸炎急性發作或伴有全身性中毒者；④合并腸穿孔、腸管狹窄、腸梗阻、結腸癌等嚴重并發癥者；⑤妊娠、哺乳期女性，或對本研究所用藥物的已知成分存在變態反應者；⑥同時參與其他研究，或未簽署同意書者。其中男43例，女37例；年齡23～65(43.78±13.59)歲；病程0.5～15(2.95±0.35)年；按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]對結腸鏡黏膜病變分級，Ⅰ級28例，Ⅱ級39例，Ⅲ級13例。采用隨機數字表法將患者分為對照組和實驗組各40例，2組基本臨床資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組基本臨床資料比較

1.2治療方法所有患者均給予心理安慰和飲食指導，幫助其樹立戰勝疾病的信心，同時囑心情舒暢，忌食生冷、油膩、辛辣等刺激性食物，戒抽煙喝酒，并進食高蛋白、高熱量和易消化食物，堅持少食多餐原則，減少纖維性食物食用量，給予維生素制劑口服。對照組給予美沙拉嗪(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148，規格：0.25 g/片)口服1.0 g/次，4次/d，連續治療1個月。實驗組在對照組治療基礎上給予復方甘草酸苷注射液(西安利君制藥有限公司，國藥準字H20057478，規格：20 mL/支，合甘草酸苷40 mg，鹽酸半胱氨酸20 mg，甘氨酸400 mg)60 mL溶于5%葡萄糖溶液500 mL中靜脈滴注，1次/d，連續治療1個月。

1.3觀察項目

1.3.1觀察中醫證候積分和治療效果依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]對腹瀉、黏液膿血便、舌苔黃膩、里急后重、脈滑數或濡數、肛門灼熱、小便短赤等中醫證候進行評分，均采用0分、2分、4分、6分按照病情由無到有、由輕到重進行評定，并按照治療前后中醫證候積分進行證候療效評定。痊愈：中醫證候積分減少≥95%；顯效：中醫證候積分減少≥70%，且<95%；有效：中醫證候積分減少≥30%，且<70%；無效：中醫證候積分減少<30%。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.3.2觀察治療前后血清炎癥因子水平所有患者于治療前后相同時間段空腹抽取5 mL靜脈血，離心分離處理后取上清液進行檢驗。采用全自動生化分析儀(日立公司，型號：7600-020)利用酶聯免疫吸附試驗檢測TNF-α、IL-10和IL-8水平，按照對應試劑盒(南京建成生物研究所)操作步驟在嚴格無菌條件下完成相應操作，做好記錄。

1.3.3不良反應和復發情況觀察2組在治療過程中出現的不良反應并比較；治療后跟蹤隨訪6個月，觀察是否出現復發癥狀。

2結果

2.1中醫證候積分治療前2組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組中醫證候積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且實驗組較對照組降低更顯著(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后中醫證候積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.2臨床療效實驗組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=4.242，P=0.039。

2.3炎癥因子水平治療前2組TNF-α、IL-10和IL-8水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后2組TNF-α和IL-8水平均明顯降低(P均<0.05)，而IL-10水平均明顯升高(P均<0.05)，且組間比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后血清炎癥因子水平比較±s)

2.4復發率和不良反應隨訪期間實驗組復發率為5%(2/40)，對照組為25%(10/40)，2組比較差異無統計學意義(P<0.05)。治療過程中實驗組有1例腹脹，對照組有2例頭痛、3例惡心、2例腹脹，實驗組不良反應發生率2%(1/40)，遠低于對照組的20%(8/40)，差異有統計學意義(P<0.05)。2組不良反應均比較輕微，患者可耐受，且未經任何處理，停藥后自動消失。

3討論

潰瘍性結腸炎病變常累及結腸膜及黏膜下層，病變范圍常自結腸遠段逆行向近端擴展，多呈現連續性分布，具有病程漫長、反復發作、難以治愈，且病情程度各異特征。現代醫學對潰瘍性結腸炎的發病機制尚不明確，推測和遺傳、精神狀態、過敏、免疫反應及感染等因素存在關聯[6]。目前多認為慢性潰瘍性結腸炎主要由免疫異常，導致細胞炎癥因子水平異常所引發。相關研究發現，在慢性結腸炎患者腸道黏膜固有層中檢測出大量的淋巴細胞、巨噬細胞等炎癥性細胞，并且機體內的細胞免疫活性顯著增強，還有部分患者血清中有大量的抗腸上皮細胞抗體[7]。此外，該病常出現結節性紅斑、鞏膜炎、硬化性膽管炎等腸外并發癥，且均是由免疫異常介導，因此免疫異常很可能是導致慢性潰瘍性結腸炎反復發作、久治不愈、并發癥多等重要病因。另有研究指出，在機體免疫異常導致病發和病情加重過程中，細胞因子起到重要的信號傳導作用，在免疫應答和炎癥反應等過程中均有細胞因子參與，認為促炎癥因子和抗炎癥因子水平和調節作用失衡和腸道炎癥發生發展存在緊密關聯[8]。TNF-α是常見的重要的促炎癥因子，一旦機體受到嚴重創傷或發生炎癥反應，該因子水平將會急劇升高，并通過將核因子-傳導通路激活增強同時促炎癥因子的IL-8水平，最終TNF-α和IL-8水平均較正常健康人群明顯升高，炎癥反應程度擴大[9]。IL-10是重要的抗炎癥因子，具有廣泛的生物學活性，且可以從多個方向發揮作用以保護機體黏膜。該因子通過抑制IL-8等趨化因子的產生和釋放，還可以限制中性粒細胞產生，以達到減少促炎癥因子向炎癥部位聚集的目的，在自身炎癥反應的發展中起著關鍵性作用。因此可以通過改善機體血清炎癥因子水平增強慢性潰瘍性結腸炎的療效。

祖國醫學依據慢性潰瘍性結腸炎的證候和病機等將其歸屬于“滯下”“腸癖”等范疇，古代醫家對該病中醫證候、病因病機也有諸多記載。早在《內經》中已有論述，“所下之物如涕如膿、黏滑垢膩”，《難經》中有語“膿血便”“里急后重”“腹中痛”，《傷寒雜病論》中另有描述“下痢赤白”，故也可歸屬于“下利”“泄瀉”“痢疾”等。古代醫家認為，該病乃感受外邪、情志失調、勞倦內傷、飲食不節引發，而致脾虛濕蘊、腸腑不利，或氣機郁滯、血絡破損，抑或脾虛腎衰、久病難愈[10]。脾、胃、腸共司傳導之功，中焦濕熱下注累及大腸，而致脾胃損傷；加之外感濕邪、情志失常、損傷肝脾，以致橫逆犯胃；復飲食不節、運化失常；勞倦內傷、脾陽不足、溫養失職、腸濕蘊積，故而引發里急后重、濕性重濁下趨之癥。脾虛為本、濕蘊乃標，共為病理產物，邪實為主，正虛為輔，終致腹瀉下痢。另有大腸氣血瘀滯、邪氣留滯、蘊結濕熱，故而久病乃現經絡受阻、血絡受損、氣血瘀滯、肉腐血敗。脾虛腎衰，谷氣下流、泄利日久、清濁不分，則脾胃生化無源。脾主運化、濕邪久羈、氣虛及陽，而致脾陽虛衰；腎司開合、久病久泄、傷及腎陽、虛寒內生、脾虛腎衰，而致運化無能，便泄不固，更甚則畏寒肢冷、五更作瀉、久病難愈、纏綿病榻。近代中醫學家認為，該病因外感、飲食、勞倦、情志等病因不同，臨床中醫證候亦有區別，但脾虛濕蘊、腸腑不利、氣機郁滯、血絡破損乃其發病基礎，脾腎虛衰為其必然趨勢[11]。故應以清熱燥濕、調和血氣、健脾補腎、收斂升舉為基本原則。

目前臨床上常用的治療慢性潰瘍性結腸炎患者的藥物主要有氨基水楊酸類、糖皮質激素類、免疫抑制劑等。糖皮質激素類藥物對急性潰瘍性結腸炎療效良好，但是長期應用較易導致糖尿病、骨質疏松、庫欣綜合征、精神失常等。免疫抑制劑臨床緩解率顯著升高，但是其不良反應也比較明顯，常出現白細胞減少、注射部位紅腫及呼吸道感染等。美沙拉嗪是氨基水楊酸類代表藥物，是5-ASA制劑，具有阻斷白三烯和前列腺素生成的作用，同時還可抑制B細胞抗體分泌，在實踐應用中取得一定成效。但是該治療方法病程較長，且不良反應明顯，患者依從性無法保證。相關研究表明，對慢性潰瘍性結腸炎患者采用美沙拉嗪口服治療雖取得一定效果，但是患者較易出現頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應，而且血清炎癥因子TNF-α、IL-10和IL-8水平改善程度并不明顯，盡管治療過程中癥狀明顯減輕，但是結束后復發率較高，難以治愈[12]。由此可知，采用西藥治療慢性潰瘍性結腸炎療效并不理想，尋求一種治療有效率高、復發率低、不良反應少、同時又可顯著改善血清炎癥因子水平的治療方法已逐漸成為臨床研究中急需解決的問題，具有關鍵性作用。有學者通過對潰瘍性結腸炎患者給予復方甘草酸苷注射液聯合美沙拉嗪口服治療，發現其炎癥因子水平顯著改善，取得滿意療效[13]。

復方甘草酸苷是一種由甘草酸、甘氨酸和半胱氨酸組成的復合物，由中藥甘草中的根部提取精制而成，具有抗炎癥、免疫調節、抑制肝細胞損傷、抑制病毒增殖以及滅活病毒的生物學作用。甘草具有補氣益脾、鎮咳潤肺、瀉火解毒、何種緩解、調和營衛等功效，且經過加工后的甘草制劑具有良好的抗炎和調節免疫功能作用。現代醫學研究表明，甘草具有抗炎、保肝、抗病毒功效[14]，常用于治療脾胃氣虛、乏力倦怠、腹痛痙攣、氣喘咳嗽、咽喉腫痛、發炎潰瘍等病癥，尤其是甘草酸苷和甘草浸膏具有類似葡萄糖醛酸作用，對某些毒物具有較好的解毒功效。相關研究指出，復方甘草酸苷具有和皮質類固醇類似的抗炎作用，還可抑制組胺和花生四烯酸的釋放，進而產生抗過敏作用，還能清除自由基、調節免疫、抗脂質氧化[15]。當給予慢性潰瘍性結腸炎患者復方甘草酸苷注射液治療時，甘草酸中的糖苷配基會被水解成非對應異構體，具有良好的類鹽皮質激素和抗炎作用，且該藥物活性成分和藥理作用決定了其不良反應較為輕微，操作方便。另有研究認為，在輕、中度慢性潰瘍性結腸炎患者中，復方甘草酸苷可以扶正祛邪、清熱化濕、修復腸黏膜損傷，促進早日恢復常態[16]。此外，該藥物還可抑制血清炎癥因子TNF-α和IL-8水平，增強IL-10水平，以起到抗炎作用。張金濤等[17]研究報道，對慢性潰瘍性結腸炎患者分別采用單純美沙拉嗪、復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪治療，結果觀察組中醫證候消失時間均較對照組顯著縮短，且治療總有效率顯著提高，炎癥因子TNF-α、IL-8、IL-17水平均較對照組顯著降低，而IL-4和IL-10水平均明顯升高，觀察組不良反應發生率稍低于對照組，指示兩種藥物聯合治療慢性潰瘍性結腸炎療效顯著，對腸黏膜修復作用迅速，值得推廣應用。

本研究中，治療后2組中醫證候積分均明顯降低，且實驗組較對照組更為顯著，前者治療總有效率遠高于后者，而復發率、不良反應發生率明顯降低，此外治療后實驗組血清炎癥因子TNF-α、IL-10和IL-8水平與對照組比較差異有統計學意義。綜上所述，采用復方甘草酸苷聯合美沙拉嗪在治療慢性潰瘍性結腸炎患者中較單藥美沙拉嗪效果顯著，在中醫證候、治療總有效率、血清炎癥因子水平、復發率及不良反應發生率方面均有良好的改善作用，具有較高的臨床推廣和應用價值。

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[收稿日期]2015-06-15

[中圖分類號]R574.62

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)07-0760-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.026