先天性并指畸形Ⅰ型一家系報告

陳登奕,崔曦，齊常平，周欣，齊碩，師秀艷

(1．沈陽醫學院基礎醫學院醫學檢驗技術專升本2013級1班，遼寧沈陽110034；2．附屬中心醫院手外科；3.醫學檢驗技術2013級1班；4.基礎醫學院生物化學教研室)

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先天性并指畸形Ⅰ型一家系報告

陳登奕1,崔曦1，齊常平2，周欣3，齊碩3，師秀艷4*

(1．沈陽醫學院基礎醫學院醫學檢驗技術專升本2013級1班，遼寧沈陽110034；2．附屬中心醫院手外科；3.醫學檢驗技術2013級1班；4.基礎醫學院生物化學教研室)

[摘要]目的：探討先天性并指畸形Ⅰ型的遺傳和臨床特征。方法：回顧分析1例先天性并指畸形Ⅰ型患者的臨床資料，并調查該家系發病情況，繪制家族發病系譜。結果：調查發現該家系4代20人中現存先天性并指(趾)畸形者8例，其中7人均患手足并指，1人僅足部分并趾，其余12人手足均正常。結論：先天性并指畸形Ⅰ型符合常染色體顯性遺傳特點。

[關鍵詞]并指(趾)畸形；遺傳性疾病；基因；基因定位

先天性并指(趾)畸形(syndactyly)是一種以手指、腳趾發育異常為主要癥狀的先天性疾病，Temtamy和Mckusic將并指(趾)畸形至少分為5型，本文主要討論Ⅰ型。

先天性并指(趾)畸形Ⅰ型在任何血統、任何染色體顯性遺傳都有均一的并指類型，是有區別于有(或沒有)遺傳基礎證據的先天性羊膜索帶綜合征而致先天性并指畸形(OMIM 185900)。這種最常見的并指，有時也叫單純性并指(趾)畸形(Zygodactyly)。本文收集一中國漢族并指(趾)畸形家系，特征性表現為3、4并指及2、3并趾。家系患者中無多指(趾)，無指(趾)骨性融合亦無掌骨和跖骨融合表現。本文針對此并指(趾)畸形家系進行家系分析，探討并指畸形Ⅰ型的遺傳和臨床特征。

1家系調查及樣本采集

先證者由沈陽醫學院附屬中心醫院手外科提供，為一中國漢族先天性單純性并指家系。通過直接檢查或家系成員口述對家系中可能追溯到的家庭成員進行詳細調查，了解患者的臨床表現及其遺傳學特征，繪制系譜圖。對家系中部分患者進行體格檢查及手足外觀拍照，并拍攝部分患者手足X線片。調查遵循知情同意原則。

2結果

2.1系譜圖該病已在家系中傳遞了4代，先證者Ⅳ3。現存家系成員20人，其中患者8人(其中7人均患手足并指，1人僅足部分并趾)，其余12人手足均正常。系譜圖見圖1。其遺傳關系經先證者母親Ⅲ6確證。

2.2主要臨床表現先證者Ⅳ3，男，雙手3、4并指，雙腳2、3并趾。家系中現存患者8人，其中家庭成員Ⅱ4、Ⅱ6、Ⅱ8、Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ6、Ⅳ3均患有雙手3、4并指，雙腳2、3并趾；Ⅱ2手正常，右足部分并趾。對家系中Ⅲ6和Ⅳ3進行體格檢查及手足外觀拍照，并對患者Ⅳ3手足拍攝X線片，見圖2。

■患病男性；□正常男性；●患病女性；○正常女性；箭頭代表先證者(Ⅳ3)圖1　單純性并指畸形系圖譜

圖2　單純性并指畸形患者Ⅳ3手、足X線片

2.3其他特征家系中4代連續發病，無隔代遺傳現象，男女患者均有受累，Ⅲ6雙親之一是患者；患者同胞中約1/2發病。因此，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，外顯率完全。通過本患者家族表型調查和X線片檢查，發現所有患者畸形僅限于手足。患者除手足外無其它發育異常，手腕、腳踝活動未見異常，肘/膝關節、髖關節、頸部活動正常，聽力和視力正常，面容身高正常。

該家系特征性表現為3、4指和2、3趾并指(趾)，這與并指(趾)特征性表型一致。

3討論

我們收集到的這一中國漢族并指(趾)家系已經穩定遺傳了至少4代，每一代中均有患者，共有8例存活患者。該家系符合常染色體顯性遺傳模式，呈連續傳遞現象，且男女均有發病。所有患者畸形僅限于手足，不同患者間以及同一患者不同手、足間表型差異不顯著。本例家系患者間表型一致。該中國漢族并指(趾)家系患者臨床特征主要表現3、4指和2、3趾并指(趾)，與并指(趾)的典型表現相符。

臨床并指畸形是已知醫學文獻報道中最具異質性的一種發育畸形。又是最常見的遺傳性四肢畸形。該病的發生發展過程相當復雜，影響因素也很多。其主要發病機制是，在胚胎發育過程中，手指指蹼間的分開是多種因子交互作用的結果，而頂端外胚層嵴(apical ectodermal ridge，AER)對這些因子的功能起著調控作用，AER對于指蹼的形成和分化起決定性作用[1]。AER信號缺陷，會導致AER細胞死亡增加或細胞增殖減少，從而使中部AER的活性不能維持，造成四肢遠端發育的缺陷。因此，任何原因導致AER退化中斷、指間組織識別錯誤或細胞凋亡異常，均可出現并指畸形[2]。

雖然AER的異常可導致并指畸形，但其畸形表型卻又大相近庭。最經典的分類就是Temtamy-Mckusic系統，該分型系統是1978年Temtamy和Mckusic根據醫學文獻和自己的經驗得出結論,把并指畸形分為5型(此文僅簡述Ⅰ型)，包括患手伴或不伴患腳，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型并指(趾)畸形分別定位于2q34-q36、2q31-q3和6q21-23.2。Ⅰ型是最常見類型,為孤立型完全或部分(蹼)指3和指4的并指畸形，偶爾有遠端指骨融合。有時也涉及其他手指。患腳通常為孤立型完全或部分(蹼)趾2和趾3的并趾畸形，也可同時累及其他趾，單純性并指(趾)畸形可只累及手或只累及足。

2005年Malik等[3]把并指畸形Ⅰ型細分為4個亞型，但4個亞型的遺傳特性均為常染色體顯性遺傳[4]。其中亞型A(OMIM 609815)為單純2、3并趾不伴有手部畸形，最初被命名為Weidenreich型，是最溫和、最常見的亞型，Malik將其稱為單純性并指(Zygodactyly)，據估計該亞型患病率為4/10 000，占所有非綜合型畸形的70%，基因定位于染色體3p21-p31(最高LOD值為3.38，D3S2409和兩側的D3S4919、D3S4940包括約0.2 Mb，然而致病基因并不明確)；亞型B(OMIM 185900)為累及皮膚和(或)指骨的雙向性3、4指和2、3趾并指(趾)，Lueken首次報道該型顯性表型，又被稱為Lueken型，基因定位于染色體2q34-q36[5];亞型C為累及皮膚和(或)骨的雙向性3、4并指不伴有腳部畸形，是一種罕見的常染色體顯性遺傳型，被稱為Montagu型[6]，基因定位于2q31-q32和HOXD13基因[7]；亞型D為4、5并蹼狀趾，稱Castilla型，該亞型已成為第2常見的孤立性并指畸形，目前該亞型遺傳方式和外顯率不明[6]。

并指遺傳特性及基因定位的研究近年逐漸有報道。1980年Castilla報道其發病率為174/599 109(3/10 000)，其中133例患者唯一診斷為并指，最常見的類型為腳孤立性2、3并趾(70例)，男性多于女性，其次為手孤立性3、4并指(18例)和腳孤立性4、5并趾(13例)。2001年Ghadami等[8]在對一伊朗家系6代人33位家庭成員中15例患者的調查發現并證實該病與染色體2q34-q36有關(最大評分為6.92，標記為D2S2179)。該病非均質性提出于2005年，Malik等[9]在利用全基因連鎖分析討論一個巴基斯坦的大家庭的臨床和分子數據中映射出新的基因位點3p21.31，同年又在不相關的一德國家系研究中發現單純性并指家系與2q35-q36和3p21.31均無關聯。2008年Jain等[10]通過全基因組連鎖分析，在2個分別患有顱縫早閉和并指Ⅰ型的家系，均有IHH上游基因微復制，并發現在此兩家系中染色體2q35-q36.3(參數LOD：2.40；多點非參數LOD：8.50)跨越D2S2361到D2S2297兩家系的微復制序列重疊，從而提出兩病可能由同一基因引起；2011年Klopocki等[11]完成了比較基因組序列測序在染色體2q35 IHH(OMIM 600726)基因的一段59 Kb的微復制序列，包括其整個IHH(OMIM 600726)基因的上游+49 Kb的起始位點均與該病有關。

雖然并指的最新研究進展令人欣喜，但還是有許多問題有待發掘。例如，該病的潛在遺傳因素的發掘及潛在因素是如何與遺傳因素結合起來而致病的；又或者在大規模流行病學調查中性別、生育年齡等諸多因素的影響，其患病率是否精準；并指的動物模型與人的生理功能、基因之間的差異等。這些都是研究的熱點話題。

近年來隨著工業原料和化學污染的增多也影響著并指患兒的發病率。研究表明，避免與污染原料和輻射接觸，減少孕婦在胎兒發育時期的藥物使用及輻射刺激，可以有效降低環境因素導致并指的發病率。

參考文獻：

[1]Satoh A，Makanae A，Wada N.The apical ectodermal ridge (AER) can be re-induced by wounding,wnt-2b,and fgf-10 in the chicken limb bud[J].Dev Biol,2010,342(2):167-168.

[2]陳韻穎，唐少華.手足裂畸形致病基因定位的研究進展[J].中國優生與遺傳雜志,2014,22(7):153-155.

[3]Malik S，Schott J，Ali SW，et al.Evidence for clinical and genetic heterogeneity of syndactyly type I:the phenotype of second and third toe syndactyly maps to chromosome 3p21.31[J].Eur J Hum Genet,2005,13(12):1268-1274.

[4]Deng H，Tan T.Advances in the molecular genetics of non-syndromic syndactyly[J].Curr Genomics,2015,16(3):183-193.

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[6]Malik S.Syndactyly:phenotypes,genetics and current classification[J].Eur J Hum Genet,2012,20(8):817-824.

[7]Dai L，Liu D，Song M，et al.Mutations in the homeodomain of HOXD13 cause syndactyly type 1-c in two Chinese families[J].PLoS One,2014,9(5):e104309.

[8]Ghadami M,Majidzadeh-AK,Haerian BS,et al.Confirmation of genetic homogeneity of syndactyly type 1 in an Iranian family[J].Am J Med Genet,2001,104(2):147-151.

[9]Malik S,Ahmad W,Grzeschik KH,et al.A simple method for characterising syndactyly in clinical practice[J].Genet Couns,2005,16(3):229-238.

[10]Jain M,Wallis D,Robin N,et al.Locus homogeneity between syndactyly type 1A and craniosynostosis Philadelphia type?[J].Am J Med Genet A,2008,146A(17):2308-2311.

[11]Klopocki E,Lohan S,Brancati F,et al.Copy-number variations involving the IHH locus are associated with syndactyly and craniosynostosis[J].Am J Hum Genet,2011,88(1):70-75.

(文敏編輯)

Case Report of Syndactyly Type Ⅰ in Chinese Kindred

CHEN Dengyi1,CUI Xi1，QI Changping2，ZHOU Xin3，QI Shuo3，SHI Xiuyan4*

(1.Class 1 Grade 2013,Shenyang Medical College，Shenyang 110034,China; 2.Department of Hand Surgery,The Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College;3.Class 1 Grade 2013,Shenyang Medical College;4.Department of Biochemistry,Shenyang Medical College)

[Abstract]Objective:To investigate the genetic and clinical features of Syndactyly typeⅠ.Methods:Retrospective analysis of one case of Chinese kindred suffered from Syndactyly typeⅠ was done and a pedigree was drawn.Results:The pedigree showed a four-generation Han Chinese family.There were 20 members in the family.And 8 of them suffered from syndactyly typeⅠ(7 of them showed syndactyly in hands and feet,1 of them only showed syndactyly in feet),the remaining 12 were normal.Conclusion:Congenital syndactyly typeⅠis consistent with autosomal dominant inheritance.

[Key words]syndactyly; hereditary diseases; gene; gene mapping

[收稿日期]2015-10-23

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.019

[中圖分類號]R682.15

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-2344(2016)02-0112-03

[通訊作者]師秀艷(1972—)，女(漢),副教授,研究方向：遺傳病致病基因突變分析．E-mail:xiuyanshi@symc.edu.cn

[基金項目]遼寧省科技廳課題(No.2015020389)；遼寧省大學生創新創業訓練計劃(乙類)(No.1164)；遼寧省自然科學基金項目(No.390)