術前血清CA19-9水平對乙肝相關性肝內膽管細胞癌根治術后預后影響分析

龐書杰，宿鑫成，楊寧，張海斌，朱楠，楊廣順

（第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院 肝外五科，上海 200438）

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術前血清CA19-9水平對乙肝相關性肝內膽管細胞癌根治術后預后影響分析

龐書杰，宿鑫成，楊寧，張海斌，朱楠，楊廣順

（第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院 肝外五科，上海 200438）

［摘 要］目的 評估術前血清糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）水平對乙肝相關性肝內膽管細胞癌（hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma，HBV-ICC）根治術后預后的影響。方法 連續收集我院2007年1月至2009年10月行手術根治治療的143例HBV-ICC患者的臨床及隨訪資料。根據術前CA19-9水平，將患者分為CA19-9升高組（＞37 U/mL）與CA19-9正常組（≤37 U/mL），并借助軟件SPSS20.0比較兩組的臨床病理學和預后差異。結果 CA19-9升高組臨床癥狀陽性率，ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、谷胺酰轉肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）等術前水平明顯高于CA19-9正常組（P＜0.05），而且，CA19-9升高組更易出現淋巴結轉移及微血管侵犯（P＜0.05）。CA19-9升高組與CA19-9正常組1、3和5年的總體生存率分別為82% vs 58%，65% vs 28%和52% vs 20%（P＜0.001）。CA19-9升高組與CA19-9正常組1、3和5年的無瘤生存率分別為69% vs 37%，51% vs 20%和45% vs 15%（P＜0.001）。結論 術前CA19-9水平升高是HBV-ICC患者根治性肝切除術后預后差的危險因素。

［關鍵詞］肝內膽管細胞癌；血清糖類抗原19-9（CA19-9）；根治性肝切除術；預后

肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發生于肝內二級及以上膽管上皮細胞的惡性腫瘤，為繼肝細胞癌后肝內第二大常見的原發性肝癌，約占原發性肝癌的10%～15%［1］。近年來，肝內膽管細胞癌的發病率倍增，但是其發病機制目前尚不明確。肝內膽管結石、先天性膽管囊腫，肝臟華支睪血吸蟲感染等被證實是ICC發病的危險因子；而HBV或HCV感染、糖尿病病史、吸煙、肝硬化等被認為是ICC發病的潛在危險因素［1-3］。多項薈萃分析［4-6］已證實肝炎病毒感染能夠增加ICC的發病風險，并有多項臨床研究［7-8］發現HBV-ICC與HBV相關性肝細胞癌（HBV-associated hepatocellular carcinoma，HBV-HCC）具有相似的流行病學特征，并推測HBV-ICC與HBV-HCC具有相似的腫瘤發生機制，HBVICC可能是一種特殊類型的膽管惡性腫瘤。

CA19-9最初是由Koprowski等［9］在結腸癌細胞系中分離發現的。由于CA19-9對于診斷膽道腫瘤的特異性不高，以往，臨床上只將其作為膽道腫瘤的輔助診斷指標。近來，已有多項研究發現，術前CA19-9水平升高對膽管癌及胰腺癌的預后有重要影響，證實CA19-9不僅是膽道及胰腺腫瘤的輔助診斷指標，還是膽管癌及胰腺癌預后的危險因素［10-12］。但是，術前CA19-9水平對HBV-ICC這類特殊的膽管細胞腫瘤的預后意義尚不清楚，本文通過回顧性隊列研究來評估術前CA19-9水平對HBV-ICC預后的影響。

1　資料和方法

1.1一般資料

篩選我院2007年1月至2009年12月根治性肝切除治療的HBV-ICC患者。入選標準：（1）術后病理檢查確診為ICC，乙肝血清學檢查乙肝表面抗原（HBsAg）陽性或乙肝核心抗體（HBcAb）陽性；（2）腫瘤首發，行根治性肝切除治療的ICC患者；（3）術后隨訪資料完整，可進行預后分析。排除標準：圍手術期死亡患者；ICC合并HCC患者；乙肝血清學檢查結果不明確；合并其他明確的ICC發病危險因素的患者（如肝血吸蟲病和肝內膽管結石等）；隨訪資料不完整或失訪者。

排除合并肝內膽管結石患者17例，血吸蟲病患者5例（其中1例患者合并肝內膽管結石），圍手術死亡患者3例，共有143例患者納入此回顧性研究，其中女51例，男92例，年齡34～77歲，中位年齡55歲。收集患者的臨床基線資料、血液學檢查指標、腫瘤組織病理學結果及預后資料。基線資料包括患者的性別、年齡、民族、腫瘤病史及家族史、臨床癥狀和乙肝感染病史等。血液學檢查指標：術前及術后第1、3、5天肝功能指標（血清總膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶、谷胺酰轉肽酶、白蛋白），術前及術后1個月腫瘤相關指標（血清甲胎蛋白、CA19-9）。組織病理學資料包括腫瘤大小、微血管侵犯、腫瘤數目、淋巴結侵犯、腫瘤TMN分期等。如腫瘤多發，則以最大腫瘤的直徑記作腫瘤大小；術前影像學或術中發現門靜脈、肝靜脈或膽管癌栓則視為非根治性切除。腫瘤TMN分期參照AJCC 2007版ICC的TMN分期。根據患者術前血清學CA19-9水平分為CA19-9升高組與CA19-9正常組（我院CA19-9正常參考值范圍為0～37 U/mL，患者術前血清CA19-9≥37 U/mL則納入升高組，否則納入正常組）。

1.2手術情況

肝切除術式包括按照Couinaud分段法行肝段切除、聯合肝段切除、肝葉切除等解剖性肝切除術式和部分肝切除及腫瘤剜除法等非解剖性肝切除術式。肝切除前以Pringle-maneuver法行肝門阻斷，肝門阻斷達30 min，需恢復肝臟血供5 min，再次阻斷肝門，記錄肝門阻斷總時間。術前及術中發現肝門部淋巴結轉移需行肝門部淋巴結清掃術，并放置銀夾，以備術后局部放療治療。根治性切除定義為：完整切除腫瘤病灶，術后鏡下檢查切緣無癌細胞殘留；術前影像學或術中探查提示肝門部淋巴結侵犯，需行肝門部淋巴結清掃術。

1.3術后隨訪

本研究以患者手術日期作為起點，隨訪截止日期為2014年10月。所有患者術后1個月復查肝腎功能、腫瘤相關指標（甲胎蛋白、CA19-9、癌胚抗原）、乙肝血清學指標及腹部B超或肝臟CT。術后第1年每3個月復查上述檢查，從第2年起每6個月復查上述檢查，如發現可疑病灶，則進一步行肝臟增強CT或MRI檢查。對患者家屬進行電話隨訪以取得患者術后生存或復發信息。術后總體生存時間定義為患者手術日期至死亡的時間。術后無瘤生存時間定義為患者手術日期至確診腫瘤復發的時間。

1.4統計學分析

本研究所有統計分析采用SPSS 20.0。計量資料行t檢驗比較組間差異，計數資料組間比較應用x2檢驗或Fisher精確概率法實現。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank法比較組間差異，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1患者肝炎感染血清學指標情況

本組143例HBV-ICC患者肝炎病毒感染血清學指標具體情況如表1所示。

表1　143例HBV-ICC患者肝炎病毒血清學指標情況

2.2HBV-ICC患者術前血清C19-9水平與臨床病理學的關系

在基線資料方面，CA19-9升高組比CA19-9正常組更易出現臨床癥狀（包括上腹悶脹不適，黃疸，腹部包塊等）（P＜0.05），性別構成、年齡等因素兩組無差異；血清學檢查指標方面，CA19-9升高組ALT、ALP、γ-GT水平明顯高于CA19-9正常組（P＜0.05），兩組總膽紅素、AST、甲胎蛋白（AFP）水平無統計學差異；腫瘤病理學方面，兩組在腫瘤數目、腫瘤大小、腫瘤分化程度方面無明顯差異，CA19-9升高組更易伴發淋巴結轉移及微血管侵犯（P＜0.05）。另外，雖然兩組在腫瘤TNM分期方面無統計學差異，但是CA19-9升高組更傾向于進展期的TNM分期（P=0.063）。具體情況見表2。

表2　CA19-9升高組與CA19-9正常組臨床病理學資料差異的比較

2.3術前CA19-9水平對HBV-ICC患者預后的影響

術前CA19-9組與CA19-9正常組1，3和5年的總體生存率分別為82% vs 58%，65% vs 28%和52% vs 20% （P＜0.001），見圖1。CA19-9升高組與CA19-9正常組1，3和5年的無瘤生存率分別為69% vs 37%，51% vs 20%和45% vs 15%（P＜0.001），見圖2。

3　討論

肝內膽管細胞癌（ICC）是一種少見的原發性惡性肝臟腫瘤，中國ICC發病率約為7.5/100 000［1］。由于ICC的發病率低，以往針對術前CA19-9水平與ICC預后關系的研究較少。近期，Luo等［13］的一項隊列研究提示，術前CA19-9水平升高是ICC根治術后預后差的獨立危險因素。Liu等［14］研究也發現，術前CA19-9水平升高與膽管癌預后差相關，相對危險度為1.28。Hsu等［15］的一項前瞻性隊列研究表明，在肝細胞癌中，術前CA19-9水平升高也是預后差的危險因素。有研究發現其臨床病理學特點與HBV-HCC具有很多相似性，但是，目前HBV-ICC的預后與各種腫瘤標記物如CA19-9、AFP及CEA等的關系尚不清楚，研究術前CA19-9的水平對HBV-ICC預后的影響，一方面對于HBV-ICC的治療策略與術后監測有實際臨床意義，另一方面對于HBV-ICC異質性的研究也有重要意義。

圖1　CA19-9升高組與CA19-9正常組HBV-ICC患者術后1，3，5年總體生存率曲線比較

圖2　CA19-9升高組與CA19-9正常組HBV-ICC患者術后1、3、5年無瘤生存率曲線比較

本研究納入我院2007年至2009年根治性手術治療的143例HBV-ICC患者，根據術前CA19-9水平分為CA19-9升高組與正常組，就其臨床病理學變化及預后差異進行比較。結果發現：CA19-9升高組相比于正常組，更易出現上腹部悶漲等臨床癥狀；術前AST、ALP、γ-GT水平明顯高于CA19-9正常組；更容易出現淋巴結轉移或血管侵犯。兩組腫瘤TNM分期無統計學差異，但CA19-9升高組患者更傾向于腫瘤進展期。兩組預后差別非常明顯，無論是術后總體生存率還是無瘤生存率，CA19-9正常組都明顯優于CA19-9升高組。

CA19-9是一種低聚糖類腫瘤相關抗原。在結腸癌、膽管癌及胰腺癌等惡性疾病中，CA19-9血清水平均可升高。Schlieman等［16］和Safi等［17］的研究發現，CA19-9水平可能與腫瘤負荷有關，高CA19-9水平可能預示著高的腫瘤負荷。Ye等［18］的研究發現，高CA19-9水平可能與結腸癌腫瘤細胞表皮間充質轉化過程相關。多項研究提示ICC病例術前CA19-9升高更容易出現淋巴結轉移［10-12，19］。本研究結果CA19-9增高HBV-ICC患者淋巴轉移發生率明顯高于正常，與之一致。這種現象也常出現在胃癌、結腸癌肝轉移中［20-21］；Hsu等［15］的研究發現，在肝細胞癌中，術前CA19-9升高會提高患者的血管受侵率，本研究結果顯示，CA19-9升高組中，腫瘤微血管侵犯現象明顯增多。淋巴結轉移和微血管侵犯已被多項研究證實是ICC預后的獨立危險因素［13，22-23］。本研究還發現，CA19-9升高患者，術前γ-GT水平明顯高于CA19-9正常患者。而已有研究表明術前γ-GT水平升高是ICC預后的危險因素［24］。總的來說，以上種種因素可能共同作用導致術前CA19-9水平升高的HBV-ICC患者術后預后較差，但其具體發生機制尚需進一步研究。Chen等［25］的基礎研究發現，在肝細胞癌中，CA19-9升高組具有更激進的生物學行為，類似于雙表型肝細胞癌。

術前CA19-9水平升高是HBV-ICC患者根治性肝切除術后預后差的危險因素。術后監測血清CA19-9水平可能對監測腫瘤復發有重要意義。本研究為回顧性研究，樣本量也不甚充足，研究結果尚需后續大樣本量、前瞻性研究證實。

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（本文編輯：張海燕，魯翠濤）

·論著 臨床研究·

Efffect of preoperative serum level of CA19-9 on the prognosis of HBV-associated intrahepatic cholangiocarcinoma patients after curative hepatectomy： a retrospective cohort study

PANG Shu-jie， SU Xin-Cheng， YANG Ning， ZHANG Hai-bin， ZHU Nan， YANG Guang-shun. Department V of Hepatic Surgery， Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Affiliated to Second Military Medical University， Shanghai 200438， China

AbstractObjective To evaluate the prognostic effect of preoperative serum level of CA19-9 on hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma （HBV-ICC） patients after curative hepatectomy. Methods The clinicopathological and follow-up data of 143 HBV-ICC patients underwent curative hepatectomy in our hospital from Jan. 2007 to Dec. 2009 were collected consecutively. According to preoperative serum CA19-9 levels， these patients were divided into the elevated group （CA19-9＞37 U/mL） and the normal group （CA19-9≤37 U/mL），then clinicopathlogical and prognostic differences is between two groups were analyzed by SPSS version 20.0. Results Compared with the normal group， the elevated group tended to have a higher positive symptom rate and an elevated level of ALT， ALP and γ-GT （P＜0.05）. Lymph node metastasis and microvascular invasion were more prevalent in elevated group than that in the normal group. The 1-， 3- and 5-year overall survival rates for the elevated group and the normal group were 82% vs 58%， 65% vs 28% and 52% vs 20% （P＜0.001）， respectively. The 1-， 3- and 5-year recurrence free survival rates for the elevated group and the normal group were 82% vs 58%，65% vs 28% and 52% vs 20% （P＜0.001）. Conclusion Elevated preoperative serum CA19-9 level is a risk factor for poor prognosis of HBV-ICC patients after curative hepatectomy.

Key wordsintrahepatic cholangiocarcinoma； serum carbohydrate antigen19-9； curative hepatectomy； prognosis

［通訊作者簡介］楊廣順，主任醫師，博士，E-mail：gs_yang00@yahoo.com。

［第一作者簡介］龐書杰（1989-），男，河南南陽人，在讀碩士。宿鑫成（1989-），男，山東煙臺人，碩士。龐書杰與宿鑫成為并列第一作者。

［基金項目］十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項（2012ZX10002-017）。

［收稿日期］2015-08-10

［中圖分類號］R735.8

［文獻標識碼］A

DOI：10.11952/j.issn.1007-1954.2016.03.004