2型糖尿病及其并發癥患者中血清鐵蛋白的變化及臨床意義

延安大學附屬醫院(延安 716000)　王　晶　劉　哲

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2型糖尿病及其并發癥患者中血清鐵蛋白的變化及臨床意義

延安大學附屬醫院(延安 716000)王晶劉哲

摘要目的：探討2型糖尿病(T2DM)及其并發癥患者中血清鐵蛋白(SF)的變化及臨床意義。方法：選擇健康體檢者40例(對照組)和T2DM患者248例(DM組)，DM組分為單純T2DM組(45例)和并發癥組(203例)，并發癥組分為非酒精性脂肪肝(NAFL)組(49例)，糖尿病周圍神經病變(DNP)組(44例)，糖尿病大血管病變(MCV)組(53例)，糖尿病視網膜病變(DR)組(24例)和糖尿病腎病(DN)組(33例)，比較各組的血糖、血脂指標、肝腎功能指標及SF水平。結果：DM組患者的血糖、血脂指標及SF與對照組比較有顯著性差異(P<0.05)；NAFL組患者ALT、AST及GGT水平均顯著高于其余各組(P<0.05)；DN組的mAlb、Cr顯著高于其余各組(P<0.05)；SF與TC、TG、LDL-C、FPG、Cr、HbAlc、HOMA-IR、mAlb、ALT、AST、GGT呈顯著正相關性，與HDL-C及ISI呈顯著負相關性(P<0.05)；SF、TC、HbAlc、LDL-C、FINS及HOMA-IR是DM慢性并發癥的危險因素(P<0.05)，SF、Cr、mAlb是DN的危險因素(P<0.05)，SF、ALT、AST及GGT是NAFL的危險因素(P<0.05)。結論：血清SF在T2DM患者中明顯升高，且在合并慢性并發癥患者中升高更為明顯，SF升高是T2DM及其慢性并發癥發生的高危獨立因素。

主題詞糖尿病，非胰島素依賴型/并發癥糖尿病神經病變/病因學糖尿病血管病變/病因學糖尿病神經病變/血液糖尿病血管病變/血液鐵蛋白/代謝

2型糖尿病(T2DM)是臨床常見慢性代謝性疾病，患者存在胰島素分泌異常以及明顯的胰島素抵抗，常合并多種慢性并發癥[1]。近年來，臨床研究表明：微量元素水平異常變化在本病的發生及發展過程中具有重要作用。血清鐵蛋白(SF)作為人體含鐵量最高的蛋白之一，其濃度能夠直接反應機體的儲鐵情況，對于體內缺鐵或鐵超載的評價具有較高的敏感性[2]。大量研究發現：鐵代謝與T2DM的發生及發展具有密切關系，血清SF水平可能預測或評價T2DM及其并發癥的發生及發展。本研究分析了T2DM及其慢性并發癥患者的血清SF及其他相關代謝指標變化，旨在探討SF與T2DM及其慢性并發癥間的關系，現分析報告如下。

資料與方法

1研究對象2012年1月至2014年6月，我院內分泌科住院確診為T2DM患者248例以及同期健康體檢者40例。均符合納入標準：①對照組血糖及血脂水平正常，無心腦肝腎以及周圍神經等疾病；②T2DM診斷符合1999年WHO推薦診斷分型標準，均為新診T2DM；③受試者均自愿參與本次研究，研究獲得醫院倫理委員會的審核和批準。也符合排除標準：①急性損傷、手術等其他應激情況者；②近1年內有獻血史者；③貧血、鐵劑治療及輸血者；④合并惡性腫瘤、各類急慢性感染、甲狀腺功能亢進、特定性肝病(自身免疫性、病毒性、酒精性、遺傳性及藥物性肝病)；⑤合并其他自身免疫性疾病以及內分泌疾病者；⑥大量吸煙和飲酒病史者；⑦合并糖尿病酮癥酸中毒者及其他DM急性并發癥者。將40例健康體檢者作為對照組，248例T2DM組作為糖尿病組，其中，45例單純T2DM患者作為單純T2DM組，203例有慢性并發癥者作為并發癥組，并根據并發癥類型分為相應亞組：49例非酒精性脂肪肝為NAFL組，44例糖尿病周圍神經病變為DNP組，53例大血管病變者為MCV組，57例微血管病變中，24例糖尿病視網膜病變為DR組，33例糖尿病腎病為DN組。各組基線資料見表1，對照組、單純T2DM組以及并發癥各組年齡、性別、T2DM病程及BMI等比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

表1　各組基線資料比較

2研究方法

2.1一般性指標：統計受試者的年齡、性別，于清晨7:00～8:00測量脫鞋免冠空腹身高、體重，并計算體重指數(BMI)=體重/身高2(kg/m2)，糖尿病組統計糖尿病病程。

2.2標本采集：受試者均過夜禁食12h后，晨取空腹肘靜脈血5ml，于室溫下靜置2h，經1000r/min離心20min，留取上清液置于-20℃冰箱中保存待測。

2.3生化指標測定：①糖代謝指標：測定采用葡萄糖氧化法測定空腹血糖(FPG)，采用高效液相法測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，采用化學發光法測定空腹胰島素(FINS)，并計算胰島素敏感指數(ISI)=-ln(FPG×FINS)，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=ln(FPG×FINS)/22.5。②脂代謝指標：采用日立7600生化自動分析儀測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。③肝功能指標：采用生化自動分析儀測定谷氨酰轉氨酶(GGT)、天門冬氨酰轉氨酶(AST)以及丙氨酰轉氨酶(ALT)水平。④腎功能指標：采集受試者的24h尿液，采用比色法測定尿肌酐(Cr)，采用放射免疫法測定尿微量蛋白(mAlb)，采用免疫比濁法測定24h尿蛋白排泄量(UAER)。⑤血清SF：采用免疫分析儀以放射免疫法測定血清SF。

結果

1各組糖代謝指標比較見表2。T2DM患者的FPG、FINS均顯著高于對照組(P<0.05)，且并發癥組各項指標與單純T2DM組比較有顯著差異(P<0.05)。

表2　各組糖代謝指標比較±s)

注：a與對照組比較，P<0.05；b與單純T2DM組比較，P<0.05

2 各組脂代謝指標比較見表3。T2DM組患者TC、TG、HDL-C均顯著高于對照組(P<0.05)，LDL-C顯著低于對照組(P<0.05)，且并發癥組與單純T2DM組比較差異顯著(P<0.05)。

表3　各組脂代謝指標比較

注：a與對照組比較，P<0.05；b與單純T2DM組比較，P<0.05

3各組肝功能指標比較見表3。NAFL組患者ALT、AST及GGT水平均顯著升高(P<0.05)，其余各組間無明顯差異(P>0.05)。

表3　各組SF及肝功能指標比較

注：c與其余各組比較，P<0.05

4各組SF及腎功能指標比較見表4。DN組患者mAlb、Cr均顯著高于其余各組(P<0.05)，DM患者的SF及CRP均顯著高于對照組(P<0.05)，且慢性合并癥各組SF顯著高于單純T2DM組(P<0.05)，DR組CRP顯著高于其余各組(P<0.05)。

5SF與各指標之間的關系SF與年齡、BMI、DM病程、CRP無明顯相關性(r=0.213、0.235、0.015、0.226，P>0.05)，而與TC、TG、LDL-C、FPG、Cr、HbAlc、HOMA-IR、mAlb、ALT、AST、GGT呈顯著正相關性(r=0.391、0.334、0.415、0.378、0.397、0.534、0.632、0.311、0.389、0.312、0.515，P<0.05)，與HDL-C及ISI呈顯著負相關性(r=-0.419、-0.662，P<0.05)。

表4　各組SF及腎功能指標比較±s)

注：a與對照組比較，P<0.05；b與單純T2DM組比較，P<0.05；c與其余各組比較，P<0.05

6T2DM及其并發癥的危險因素經Logistic回歸分析顯示：SF、TC、LDL-C均是T2DM的危險因素(OR=1.021、3.391、4.925、4.432，P<0.05)；以慢性并發癥為應變量，Logistic回歸分析顯示：SF、TC、LDL-C、HbAlc、FINS、HOMA-IR、CRP是T2DM慢性并發癥的危險因素(OR=2.009、3.091、7.113、2.004、1.091、2.927、2.012，P<0.05)；以DN為應變量，Logistic回歸分析顯示：SF、Cr、mAlb是DN的危險因素(OR=1.231、1.356、2.275，P<0.05)；以NAFL為應變量，Logistic回歸分析顯示：SF、ALT、AST及GGT是NAFL的危險因素(OR=2.002、2.986、2.783，P<0.05)。

討論

SF是由鐵以及脫鐵蛋白所組成，是體內的主要鐵源，同時也是鐵在體內的主要貯存形式，故SF反應機體儲鐵情況的主要指標。鐵作為一種脂質過氧化反應促進劑，其缺乏或者過載與多種疾病的發生及發展密切相關。鐵過載可導致Haber-Weiss反應被啟動和催化，生成過多氧自由基(ROS)而損傷機體組織細胞。SF水平高低對于機體糖脂代謝具有重要影響，認為SF可能參與了DM及其慢性并發癥的發生及發展過程[3]。

臨床研究顯示：鐵過載對于胰島素具有拮抗作用，從而導致外周組織對于葡糖糖的生物利用率降低，并可導致胰島β細胞受損而誘發DM。同時，鐵超負荷可導致肝糖原合成過程受到抑制，進而引起周圍組織細胞鐵負荷增加，降低外周組織對于葡萄糖的利用率，誘發或加重糖代謝障礙[3]。馮燁等[4]研究顯示：在糖脂代謝紊亂早期已經存在血清SF水平顯著升高，提示SF水平異常升高與脂代謝異常具有密切關系。Forouhi NG等[5]在校正年齡、性別、BMI、DM家族史、吸煙以及炎癥指標后發現SF仍為DM發生的獨立預測因子。本研究結果顯示：T2DM患者的SF水平顯著高于健康對照組，且TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、FINS及HOMA-IR均顯著高于對照組，HDL-C及ISI均顯著低于對照組，相關性分析顯示：SF與TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、HOMA-IR呈顯著正相關性，而與HDL-C及ISI呈現顯著負相關性，與雷海燕等[6]報道相似。證實DM患者具有鐵超載現象，且與其糖脂代謝異常密切相關。

糖尿病微血管病變主要指DR和DN，目前已有諸多研究表明SF與其發生密切相關。蒙緒標等[7]研究發現：DN患者的SF及24h mAlb顯著高于正常對照組，且SF與mAlb呈顯著正相關性。過氧化脂質及ROS生成過多是T2DM及其慢性并發癥的主要發病基礎，可誘導腎小球血管基底膜中分布的磷脂成分發生脂質過氧化，從而導致腎小球的基底膜增厚且通透性增加，誘發或加重DN[8]。本研究在排除了貧血、年齡、性別等因素的影響下，DN患者的SF水平較對照組及單純T2DM組顯著升高，且mAlb、Cr水平顯著高于其余各組，SF與mAlb、Cr呈顯著正相關性。提示SF能夠反映患者的腎臟微血管損傷情況，對早期DN的預測和診斷具有重要意義。

DR所致眼部神經血管病變而引起的視功能損害是一個不可逆的過程，即便控制血糖正常，DR仍可呈進行變，最終導致患者失明[9]。宗曉春等[10]認為：在高血糖及高SF狀態下發生氧化應激反應生成過多ROS，ROS可加速內皮細胞以及周圍細胞的凋亡，誘發毛細血管萎縮以及阻塞，最終造成局部缺血以及視網膜損傷，從而誘發DR。本研究中，DR組的SF、CRP水平顯著高于對照組與單純T2DM組，且SF與CRP呈顯著正相關性，與蔣燕等[11]報道一致。提示SF及CRP能夠誘發炎癥以及氧化應激反應，誘導DR的發生和發展。

血清SF水平升高在組織缺氧缺血后脂質過氧化反應過程中具有關鍵性作用，鐵過載可作為催化劑，加速ROS的生成，損傷脂膜以及亞細胞器，引起血管內皮發生損傷性增厚，并可損傷內皮組織細胞，從而加速動脈硬化的發生及發展[12]。詹宇紅等[13]研究發現：血清SF水平與患者的動脈粥樣硬化程度呈現顯著正相關性，鐵過載是誘發動脈粥樣硬化的獨立危險因素。本研究結果顯示：T2DM合并MCV患者的SF顯著高于對照組及單純T2DM組，且與TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、HOMA-IR呈顯著正相關性，與HDL-C及ISI呈顯著負相關性，與胡朝暉等[14]研究結果相似。證實SF與TC、LDL-C及HOMA-IR等協同作用，在T2DM及其MCV的發生及發展過程中具有重要作用。

DNP的發生機制目前尚未完全闡明，多認為與長期高血糖水平所致代謝障礙、微循環變化、神經營養障礙以及ROS生成過多有關。魏劍芬等[15]研究發現：SF水平過高可導致神經生長因子減少，誘發神經細胞膜中含有的脂質成分發生過氧化以及變性，從而導致周圍神經的傳導功能受損。本研究顯示:DNP組的SF水平相比于正常對照組及單純T2DM組顯著升高，且與各項因子水平具有顯著相關性。提示SF在DNP的發生發展中具有重要作用，但本研究樣本較少，且缺乏肌電圖指標，其SF與DNP的關系尚待進一步研究。

SF的主要合成場所為肝細胞，故肝臟也是鐵過載損害的靶器官。Marchecini等[16]研究顯示：NAFL患者多存在肝組織以及外周組織IR，而SF在代謝綜合征及IR的病理生理過程中具有重要作用，推測SF與NAFL的發生密切相關。張楚等[17]研究發現：DM伴高鐵綜合征者的NAFL發生率較單純DM患者明顯增加。鐵超載與IR相互協同作用，可促進NAFL的發生及發展。李婷等[18]研究發現：NAFL患者的SF、ALT、FBG、FINS、TG及TC均較正常人顯著增加。本研究示：NAFL組的糖脂代謝指標與對照組及單純T2DM組具有顯著差異，SF、IR均顯著升高，肝功能指標(ALT、AST及GGT)均較其余各組顯著升高，且SF與IR、肝功能指標呈現顯著正相關性，證實了上述觀點。

綜上所述，T2DM及其慢性并發癥患者中存在血清SF水平升高，且在合并慢性并發癥者中升高更明顯。血清SF水平升高是T2DM及其慢性并發癥的獨立危險因素，SF升高可預測和診斷T2DM及其慢性并發癥的發生及發展，為臨床治療T2DM及其慢性并發癥提供新途徑。

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(收稿：2015-05-20)

【中圖分類號】R587.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.01.044