雷公藤多苷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察及對(duì)血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平的影響研究

劉　敏　王培蓉　馬方偉　尹　倩

四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(攀枝花617000)

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雷公藤多苷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察及對(duì)血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平的影響研究

劉敏王培蓉馬方偉尹倩

四川省攀枝花市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(攀枝花617000)

摘要目的：探究雷公藤多苷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的臨床療效，評(píng)估其對(duì)患者血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平的實(shí)際影響。方法：選取自2011年12月5日至2013年12月5日來(lái)我院接受治療的RA患者(78例)，隨機(jī)分為雷公藤多苷組和美洛昔康組，各39例。雷公藤多苷組給予甲氨蝶呤12mg/周+雷公藤多苷 21mg 3次/d+美洛昔康 7.5mg 2次/d；美洛昔康組給予甲氨蝶呤12mg/周+美洛昔康 7.5mg 2次/d。比較治療前后有效率、檢測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并對(duì)治療后4、8周患者血清(VEGF)、VEGFR2水平(Elisa法)進(jìn)行比較。結(jié)果：雷公藤多苷組總有效率89.7%，美洛昔康組總有效率82.1%，雷公藤多苷組在改善患者在調(diào)節(jié)免疫功能等方面優(yōu)于美洛昔康組(P<0.05)，兩組患者實(shí)施不同治療后4周、8周的血清(VEGF)、VEGFR2水平組間比較，雷公藤多苷組患者的指標(biāo)水平明顯低于美洛昔康組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論：在臨床針對(duì)RA患者實(shí)施治療的實(shí)踐過(guò)程中，采用雷公藤多苷治療RA具有調(diào)節(jié)患者免疫功能作用，且可降低RA患者的血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平。

主題詞關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性/中西醫(yī)結(jié)合療法雷公藤多苷

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[1](Rheumatoid Arthritis，RA)系免疫功能過(guò)強(qiáng)所引起的，大數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜，無(wú)確切的發(fā)病機(jī)制。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的滑膜炎造成關(guān)節(jié)相關(guān)組織和骨組織遭到不同程度的損傷，引發(fā)患者關(guān)節(jié)功能缺陷，時(shí)間久了極有可能導(dǎo)致患者殘廢。RA的地區(qū)分布廣泛、發(fā)病率高，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)全球患者已經(jīng)達(dá)到了1%，而我國(guó)也已經(jīng)達(dá)到了0.32～0.36%，導(dǎo)致患者勞動(dòng)能力喪失。文獻(xiàn)表明[2-3]：雷公藤多苷(Tripterygium glucosides)，具有顯著的抗炎、抗腫瘤和免疫抑制作用。本研究考察雷公藤多苷對(duì)RA患者的臨床療效，并比較血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平的實(shí)際作用，為臨床研究和應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料選取自2011年12月5日至2013年12月5日來(lái)我院接受治療的RA患者(78例)。男性和女性患者分別為59例和19例；平均45.34±18.34歲；病程從5個(gè)月到10年，平均8.34±4.56年。隨機(jī)分為雷公藤多苷組和美洛昔康組(每組為39例)。雷公藤多苷組，男性30例，女性9例，平均44.66±18.66歲，平均8.55±4.57年；美洛昔康組，男性28例，女性11例，平均44.11±18.11歲，平均8.11±4.11年；兩組患者的一般臨床基線資料差異不大，具有可比性。

治療方法雷公藤多苷組患者給予甲氨蝶呤12mg/周+雷公藤多苷 21mg 3次/d+美洛昔康 7.5mg 2次/d。美洛昔康組患者給予甲氨蝶呤12mg/每周+美洛昔康 7.5mg 2次/d。

觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)為患者實(shí)施治療后4、8周的血常規(guī)、血沉(ESR)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子滴度(RF)、免疫球蛋白(IgG和IgM)、T淋巴細(xì)胞亞群(OKT4、OKT8和OKT4/OKT8)，以及患者血清(VEGF)、VEGFR2水平(Elisa法)，評(píng)估雷公藤多苷對(duì)RA患者的臨床治療效果及對(duì)患者血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平的影響。

療效標(biāo)準(zhǔn)[4]治愈：癥狀全部消失，各項(xiàng)功能恢復(fù)正常，理化指標(biāo)檢查正常。有效：主要癥狀消除或減輕，功能基本恢復(fù)正常。理化指標(biāo)檢查基本正常；無(wú)效：與治療前相比無(wú)好轉(zhuǎn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本次研究選用PEMS3.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，療效評(píng)定采用Ridit分析，當(dāng)P<0.05時(shí)，數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療結(jié)果臨床療效比較可見(jiàn)兩組治愈率無(wú)差異，雷公藤多苷組和美洛昔康組的治愈率均為5.1%，其中雷公藤多苷組有效率和總有效率分別為84.6%和89.7%，美洛昔康組的有效率和總有效率分別為76.9%和82.1，兩組相比有顯著性差異(P<0.05)。

兩組治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較兩組在降低ESR、CRP、RF及Ig等方面具有相似作用，但雷公藤多苷組在維持OKT4/OKT8平衡方面的作用優(yōu)于美洛昔康組(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

表1　雷公藤多苷組和美洛昔康組治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較：△P<0.05；與美洛昔康組治療后比較：▲P<0.05

兩組治療后VEGF、VEGFR2水平比較如表2所示，兩組患者實(shí)施不同治療后4周、8周的血清VEGF、VEGFR2水平組間比較，雷公藤多苷組患者的指標(biāo)水平均明顯低于美洛昔康組(P<0.05)。

表2　雷公藤多苷組和美洛昔康組治療后4周、8周的血清(VEGF) 和VEGFR2水平比較

注：與本組治療前比較：△P<0.05；與美洛昔康組治療后比較,▲P<0.05

討論血管翳[5]的形成是RA的常見(jiàn)的病理性改變，出現(xiàn)和維持RA血管翳的重要標(biāo)志是血管更新。試驗(yàn)選擇的關(guān)節(jié)滑膜組織來(lái)源于RA關(guān)節(jié)畸形手術(shù)者，通過(guò)對(duì)其培養(yǎng)后獲得成纖維樣滑膜細(xì)胞，并對(duì)隔代進(jìn)行研究藥物干預(yù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雷公藤多苷具有降低RA患者血管更新因子內(nèi)皮更新因子以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2的mRNA表達(dá)水平的作用。研究表明[6]，雷公藤多苷通過(guò)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路抑制血管生成，從而實(shí)現(xiàn)治療RA的目的。

T細(xì)胞具有識(shí)別抗原、殺傷靶細(xì)胞、參與免疫調(diào)節(jié)等多項(xiàng)功能，T淋巴細(xì)胞亞群OKT4/OKT8的比值于在RA早期時(shí)會(huì)有改變，提示Th的升高和Ts降低會(huì)增強(qiáng)B細(xì)胞功能，介導(dǎo)體液免疫，據(jù)此值判定可判定RA的病程和嚴(yán)重度等。本研究表明：雷公藤多苷能降低ESR、CRP、RF滴度和Ig的濃度，維持OKT4/OKT8的比值在正常范圍內(nèi)(1.2～2.0)，可顯著降低體液免疫反應(yīng)，提高細(xì)胞免疫反應(yīng)，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用。雷公藤多苷組治療有效率和總有效率均優(yōu)于美洛昔康組的患者，提示雷公藤多苷對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的綜合效應(yīng)強(qiáng)于洛昔康。

雷公藤多苷對(duì)RA患者VEGF[7-8]及VEGFR 2表達(dá)水平的影響是本次實(shí)驗(yàn)研究的另一個(gè)觀察重點(diǎn)，目的在于證實(shí)雷公藤多苷治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗血管生成作用靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)分別采用甲氨蝶呤+雷公藤多苷+美洛昔康和甲氨蝶呤+美洛昔康進(jìn)行治療，結(jié)果表明雷公藤多苷組對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其受體的負(fù)調(diào)節(jié)存在顯著性差異，與國(guó)內(nèi)外同類報(bào)道結(jié)果一致。

RA患者滑膜增生，滑膜組織血流灌注不足、相對(duì)缺氧，這是由于滑膜細(xì)胞與鄰近的血管間距離增加導(dǎo)致的，其作用是激發(fā)促血管生成因子(例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管生成。RA的發(fā)病機(jī)理尚不明確，但已知滑膜炎是RA的主要病理改變特征，具體表現(xiàn)為血管翳的形成和滑膜組織肥厚增生，逐步侵蝕破壞關(guān)節(jié)周圍的組織。RA發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，血管更新與RA有直接關(guān)聯(lián)，因此抗血管生成也成為了研究新方向。但目前并沒(méi)有治療RA的特效方法，只能采取抗炎及對(duì)癥治療的方式。雷公藤是治療RA的單味中藥，具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，可有效治療RA，其治療效果較同類藥物均優(yōu)。

綜上所述，我們可以得出以下結(jié)論：在臨床針對(duì)RA患者實(shí)施治療的實(shí)踐過(guò)程中，采用雷公藤多苷實(shí)施治療可通過(guò)維持OKT4/OKT8比值穩(wěn)定在正常范圍，減少免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子和免疫復(fù)合物的產(chǎn)生和形成，降低細(xì)胞活性物質(zhì)在滑膜的沉積，降低RA患者的血清VEGF、VEGFR2表達(dá)水平。

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(收稿2015-10-11；修回2015-11-19)

The clinical curative effects of tripterygium glycosides and the expression levels ofserum VEGF,VEGFR2 for the patients with rheumatoid arthritis

The Traditional Chinese Medicine Hospital of Panzhihua,Sichuan Province(Panzhihua 617000)

Liu MinWang PeirongMa Fangweiet al

ABSTRACTObjective：To explore the the clinical curative effects of tripterygium glycosides onthe patients with rheumatoid arthritis(RA) and analysis the effect for the expression levels of serum VEGF,VEGFR2 for the patients with rheumatoid arthritis.Methods：78 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital were chosen as the research object.They were divided into the experimental group and the control group according to the random number table,and 39 cases in each group.The experimental group was taken with methotrexate 10mg/ week+Tripterygium glycosides 20mg tid+Meloxicam 7.5mg bid,and the control group was taken with methotrexate 10mg/ week+Meloxicam 7.5mg bid.The serum (VEGF),VEGFR2 levels (Elisa method) after treatment for 4 and 8 weeks were compared.Results：The totally effective rates were 89.7% in experimental group,and 82.1% in control group; the experimental group was superior to control group in regulating the balance of OKT4/OKT8(P<0.05); after the implementation of treatment for 4 weeks and 8 weeks,the serum (VEGF),VEGFR2 levels between the two groups were compared,the levels of the experimental group were significantly lower than patients in the control group,and the statistical validation data showed that differences were with statistical significance (P<0.05).Conclusions：In clinical practice for the treatment of patients with rheumatoid arthritis,the application of tripterygium glycosides could significantly regulate the function of T lymphocyte and reduce serum VEGF and VEGFR2 expression levels in patients with rheumatoid arthritis.

KEY WORDSRheumatoid arthritis/intergrative therapyTripterygium glycosides

【中圖分類號(hào)】R593.22

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.037