近紅外光譜法監測固腸止瀉丸生產過程中混合均勻度的研究*

王　媚　史亞軍　劉　力　王興海　年娟娟　吳建華

陜西中醫藥大學藥學院 (咸陽 712046)

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·方藥縱橫·

近紅外光譜法監測固腸止瀉丸生產過程中混合均勻度的研究*

王媚史亞軍劉力王興海年娟娟吳建華

陜西中醫藥大學藥學院 (咸陽 712046)

摘要目的：采用近紅外光譜法檢測固腸止瀉丸藥粉的混合均勻度，確定混合終點。方法：使用近紅外光譜儀采集藥粉混合過程譜圖，對其譜圖趨勢進行分析；采集不同混合時間不同取樣點的樣品，以鹽酸小檗堿和嗎啡的含量變化為指標，監控生產過程中不同混合時間，不同取樣點樣品成分的含量變化情況，以驗證混合終點。結果：經統計分析和驗證，固腸止瀉丸藥粉在混合30 min時已均勻和穩定，與近紅外光譜的趨勢一致。結論：該方法簡便、可靠，可用于固腸止瀉丸生產中混合均勻度的趨勢分析，確定混合終點。

主題詞近紅外光譜法混合均勻度@固腸止瀉丸

在中藥固體制劑的生產過程中，混合藥粉中的藥物活性組分混合的均勻性對藥物最終的質量均一性和穩定性有重要影響。在現有的生產過程中，大多數情況下都是憑借生產經驗來判斷混合程度，進而判斷和決定混合終點，但往往都是混合時間過長。近幾年來為了提高生產過程的自動化程度，節約能源，更重要的是為進一步保證藥品的質量安全和藥效，就需要一種快速準確的在線檢測技術，來實現對藥粉混合過程的檢測和控制。近紅外光譜技術分析樣品具有不破壞樣品、不消耗化學試劑、不污染環境、分析速度快等優點，已被應用于食品[1]、農業[2]、石油[3]及制藥[4]等領域，并取得良好的社會和經濟效益。

固腸止瀉丸中主要含有黃連、延胡索、罌粟殼、烏梅肉、木香和干姜，這些藥物特性差異比較大，一般難混合均勻，其混合的均勻程度對產品的質量，安全性和藥效都有影響。故在生產過程中是否混合均勻直接影響到最終成品的安全，所以對粉末均勻度的測定和控制就顯得尤為重要。以往固腸止瀉丸的混合主要是憑借經驗，因此無法實現科學有效的控制，對藥效有一定的影響，對設備也有一定程度的磨損。本研究采用近紅外光譜分析法對固腸止瀉丸藥粉的混合均勻度實施監測，經實驗驗證，實現了科學控制；從而為中藥生產過程中質量控制的實時監測提供方法和依據。

1儀器與試藥Antaris傅立葉變換近紅外光譜儀(美國Thermo Nicolet公司)，waters2695高效液相色譜儀 (美國Waters公司)。BT25S型電子天平(北京賽多利斯科學儀器有限公司)。單味藥材黃連、延胡索、罌粟殼、木香、干姜和烏梅肉均由陜西中醫藥大學制藥廠提供。對照品和對照藥材購于中國藥品生物制品檢定所。乙腈(色譜純)，超純水，其余試劑為分析純。

2實驗與結果

2.1樣品采集選取在線生產過程中固腸止瀉丸混合均勻的中間體的不同時間點，不同部位的混合樣品粉末直接測定。

2.2光譜采集波數范圍4000～10000 cm-1，分辨率16 cm-1，掃描次數32次，無衰減，光譜數據經過一階微分9點平滑處理，以消除噪音和基線的影響。

2.3可靠性驗證方法對固腸止瀉丸多個混合時間點，多個取樣位置以及同批藥粉的測定數據做了驗證，借鑒文獻[5]并根據《中國藥典》2010版一部黃連中鹽酸小檗堿的測定方法和罌粟中嗎啡的測定方法進行測定。以驗證近紅外光譜分析方法檢測的可靠性。鹽酸小檗堿含量的HPLC測定方法[6]：色譜柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流動相：乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀(50∶50)(每100mL中加十二烷基硫酸鈉0.4g，pH=4.2)；檢測波長：345nm；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃。嗎啡含量的HPLC測定方法[7]：色譜柱：Agilent TC-C18(2)(4.6×250mm，5μm)；流動相：甲醇-0.10 mol/L 磷酸二氫鈉和0.01 mol/L 庚烷磺酸鈉的等體積混合溶液(16∶ 84)；檢測波長為220 nm；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃。

2.4不同混合時間的選擇實驗取固腸止瀉丸(批號150109)混合粉末，以鹽酸小檗堿和嗎啡為考察對象，在線采集近紅外光譜，測定不同混合時間點兩者含量。固腸止瀉丸在混合20min時至以后，鹽酸小檗堿和嗎啡的含量沒有顯著變化，故藥粉基本混均。

2.5不同取樣點的NIR監測與活性指標混勻時間的分析根據近紅外在線檢測圖譜和不同混合時間的選擇顯示，在混合20 min 后樣品趨于均勻，實驗結果表明，該藥粉混合均勻的時間為30 min。為確定其混勻的確切時間，將混勻罐高度均分為3份，從上到下依次為上部，中上部，中下部，下部，實驗分別考察了 3 批藥粉混合20 min和30 min 時的不同取樣點的有效成分變化情況。結果表明，樣品混合20 min 后基本均勻，30 min顯示混合均勻且穩定，與NIR圖譜顯示基本一致。

表1　固腸止瀉丸藥粉IR的結果與測定結果的對比(mg/g)

2.6近紅外光譜的結果和測定結果的相關性實驗選5 批固腸止瀉丸藥粉進行NIR的預測值測定，預測與測定結果進行對比分析。如表1。數據使用統計軟件SPSS Statistics Base 17.0，經t檢驗，P>0.05，即在0.05的顯著水平下差異不顯著。從結果可看出，20 min顯示混勻，30 min顯示混勻且穩定，并且NIR的預測值與測定結果相近，說明近紅外光譜法在生產過程中能夠實時監測并指導實際生產。經大量的試驗可看出，固腸止瀉丸藥粉在混合20 min已接近均勻，30 min時已經混合均勻并穩定，也與近紅外光譜趨勢一致，且近紅外光譜的預測值結果與含量測定結果相近，因此，說明近紅外光譜法在生產過程中能夠監測和控制藥粉的混合過程。故調整實驗的混合時間為“近紅外的在線監測光譜趨勢圖穩定并平穩30min”。

3結論實驗采用近紅外光譜法實現了固腸止瀉丸藥粉混合終點的判斷。將原來“混合1h”修改為“近紅外的在線監測光譜趨勢圖穩定并平穩30min”，結果滿意。因此，該實驗方法能夠為中藥生產過程中質量控制的實時監測提供方法和依據。同時對于保證中藥固體制劑質量具有重要的意義和價值。

參考文獻

[1]於筱嵐，徐寧，何勇．近紅外分析技術在食品氨基酸檢測中應用的研究進展[J]．光譜學與光譜分析，2014,34(9):2377-2381．

[2]張銀橋，趙博，王輝，等.農產品近紅外光譜分析系統綜述[J]．農機化研究，2010,5：224-227．

[3]何楚文，王立．近紅外光譜的發展背景及在石油行業中的應用[J]．廣州化工，2015,7(43):28-30．

[4]李云霞，郭艷玲，劉璽.近紅外光譜技術監測腰痛寧膠囊生產過程中混合均勻度的研究[J]．現代藥物與臨床，2012,27(4)：374-377．

[5]王興海，劉力，王娟，等．固腸止瀉丸質量標準研究[J]．陜西中醫，2014,35(9)：1244-1247．

[6]國家藥典委員會．中國藥典2010年版[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2010:285-285．

[7]國家藥典委員會．中國藥典2010年版[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2010:346-346．

(收稿2015-09-01；修回2015-09-29)

【中圖分類號】P65.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.056

*陜西省科技統籌創新工程計劃項目(2011KTCG03-02)

陜西省教育廳科研計劃資助項目(15JS024)