青藤堿結構修飾研究進展

趙子劍

（懷化學院化學與材料工程學院，湖南懷化418008）

青藤堿結構修飾研究進展

趙子劍

（懷化學院化學與材料工程學院，湖南懷化418008）

青藤堿屬于異喹啉類生物堿，具有抗炎、鎮痛、免疫抑制等多種生物活性.主要對青藤堿近年來的結構修飾及其衍生物生物活性研究進展進行綜述，其中一些青藤堿衍生物具有優良的活性.

青藤堿；結構修飾；生物活性

青藤堿（Sinomenine）的化學名為（9α，13α，14α）-7，8-二脫氫-4-羥基-3，7-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮，其分子式為C19H23NO4，分子量為329.38（結構式如下）.

從化學結構分析可知，青藤堿母核結構的四個環是由部分飽和的菲核和乙胺橋構成的，屬于嗎啡烷類生物堿.純凈的青藤堿為長絲狀晶體，熔點為161℃，在氯仿、丙酮、乙醇和稀堿液中可溶，在水、乙醚和苯中微溶.青藤堿的旋光度為：[α]20D-710，（c=2.1，乙醇），最大吸收波長為UVmaxEtOH=263 nm（1ogε=3.79）.青藤堿的鹽酸鹽則為針狀晶體，熔點為233℃，易溶于水.青藤堿是一個具有嗎啡烷結構特征的選擇性COX-2抑制劑，是一個具有確切臨床療效的風濕性關節炎治療藥物.過去的數十年的研究表明：青藤堿具有抗炎、鎮痛[1，2]，免疫抑制[3，4]和抗癌[5，6]等多種生理功能，但青藤堿也存在半衰期短，用藥量大，口服和注射給藥均具有導致白細胞減少，促進組胺釋放致皮疹、過敏性休克及胃腸道反應等副作用，而且其外用透皮吸收性能很差.因此，青藤堿的結構修飾與優化越來越引人關注.下面就近年來國內外學者對其的結構修飾與優化及修飾物的生物活性研究現狀作一綜述.

1 A環的結構修飾與生物活性

對青藤堿A環的結構修飾多集中在1、4位.1、4位各有14種修飾物報道；2位修飾僅見一未成功修飾報道，3位甲醚有3種修飾報道.

羅烈將青藤堿A環4位的酚羥基定向設計成一些極性較小的基團，合成得到了多個青藤堿衍生物1a-1g.通過醋酸誘導的小鼠扭體反應和角叉菜膠誘導的大鼠足拓腫實驗分別考察了這些衍生物的鎮痛和抗炎作用，并用logti法計算了它們的半數有效量，結果證實1a-1g都具有一定的鎮痛和抗炎活性，其中以取代基極性最小的1g活性（鎮痛和抗炎）最強，從而得出了在青藤堿4位酚羥基上引入極性較小的基團，有利于增強鎮痛和抗炎活性[7]的結論.

吳飛馳、馮孝章、吳克美等于2006年在專利公開號為CN 1876634 A[8]中公開了一種將青藤堿A環改造的方法，合成了多個青藤堿衍生物2～5.

通過對合成的青藤堿衍生物進行小鼠耳部巴豆油炎癥抑制實驗、大鼠角叉菜膠足拓腫實驗和醋酸誘導小鼠扭體實驗，分別考察了所合成衍生物的抗炎和鎮痛活性，實驗結果證明：1，5二溴代的青藤堿衍生物物4及1位醛基取代的青藤堿衍生物2具有較好的鎮痛抗炎活性，衍生物3及衍生物5的活性則不及青藤堿.

李建新、鄧張雙[9]通過化學和生物的方式合成了三個具有光學異構的雙青藤堿6、7、8，衍生物6為（R）-雙青藤堿，衍生物7為（S）-雙青藤堿，兩個青藤堿的連接位置為A環1位.

通過對所合成的青藤堿衍生物進行炎癥因子1L-1β和肺腫瘤細胞BGC、肝腫瘤細胞7721抑制率實驗證實：合成的化合物6、7、8具有比青藤堿更好的炎癥因子和腫瘤細胞抑制作用.

羅娟等[10]基于Mannich堿化合物大多具有良好的生物活性的事實，以青藤堿、甲醛及胺為原料，在超聲波輻射條件下合成了2個1-位取代的胺甲基化合物11（產率為85.5%～90.3%）和12（產率為80.6%～85.7%）.再由11與芳胺及嗎啉的胺交換反應合成了13（產率為50.6%～60.7%）及8個取代胺甲基化合物14 a～14 g（產率為29.5%～50.3%）.他們用小鼠耳部二甲苯炎癥抑制實驗對這些衍生物進行了抗炎活性測試，結果證實：大部分衍生物具有一定程度的抗炎藥效，并且衍生物14 a和14 b在較小的給藥劑量（60 mg/kg）情況下還表現出比青藤堿較大的給藥劑量（80 mg/kg）相當或更強的藥效.

鄭興良等[11]在文獻調研的基礎上認為，青藤堿A環4-位酚羥基可能是其引起過敏反應的因素之一，且游離酚羥基易氧化，人服用后容易被代謝氧化分解，從而會增大用藥量，而大劑量用藥又會引發較多或更重的副作用.為達到降低青藤堿的過敏反應發生率和減少用藥劑量的目的，他們以青藤堿和芳香醇（或脂肪醇）為原料，在三苯基磷（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）的催化促進下，以溫和地反應條件，對A環4-位上的酚羥基進行了醚化，高效地合成了7個青藤堿衍生物15 a～15 g（收率78%～94%），他們報道的這種合成方法簡單且溫和、選擇性好，能夠廣泛地應用于多官能團天然產物的成醚修飾.遺憾的是，他們并沒有報道這些衍生物的藥理活性測試結果.

林紅衛等[12]以青藤堿和對甲苯胺為原料，依次通過芳胺重氮化和偶合反應以較高的產率制得了1個青藤堿衍生物16（青藤堿偶氮甲苯，純度96%），并考察了反應溫度、原料配比、反應時間和pH對產物收率的影響.遺憾的是，他們僅考察了合成工藝，但未對這種衍生物進行相關的藥理活性考察.

Zhang[13]等在進行熒光探針設計與合成的研究過程中，得到了3個青藤堿A環衍生物17～19.化合物19具有熒光效應，在生物醫學上具有作為分子探針的潛在應用前景.他們開發的合成路線具有操作簡單、選擇性好和原料廉價，產率高（如從青藤堿反應生成17的產率高達85%，從17反應生成18的產率可達到81%，而從18反應生成19的產率也可達到64%）的特點，但未對衍生物17～19進行藥理活性考察.

2 B環的結構修飾

對青藤堿B環的結構修飾大多集中在青藤堿骨架10-位上，且與A環的修飾同時進行.目前已知的10-位修飾衍生物有20余種.

姚祝軍等利用青藤堿結構中存在易被氧化的酚羥基，通過氧化、氧化去芳香化、共軛加成芳構化引入C-10取代基等方法對B環進行了結構修飾，獲得了一系列結構多樣的青藤堿衍生物（產率10%～100%）[14～16].通過體外TNF-α抑制試驗，發現其中一些衍生物表現出一定程度的抗炎活性，特別是化合物20（抑制率32%）、21（抑制率48%）、22（抑制率30%）、28（抑制率31%）、36（抑制率30%）表現出了明顯的抑制TNF-α基因表達的效果.而化合物29（抑制率-10%）、30（抑制率-12%）、31（抑制率-15%）表現出有促進TNF-α基因表達的作用，抗炎活性較青藤堿差.

3 C環的結構修飾

對青藤堿C環的結構修飾多集中在6-位、7-位及7，8-位雙健上.目前有30余種修飾物的報道.另外，在C環的5-位也有數種修飾物報道.

上海有機所的姚祝軍等對C環的結構修飾體現在7，8-位雙健和6-位羰基碳上.例如：他們首先將青藤堿轉化為具有（+）嗎啡結構的化合物41，并進一步將其衍生出帶有取代基或不帶取代基的吡嗪環、咪唑環或咪唑啉（硫）酮環化合物，獲得了一系列結構新穎的青藤堿衍生物（產率46%～85%）[14-16].該方法反應條件溫和，適用于工業生產.他們還通過T細胞和B細胞增殖實驗，發現青藤堿C環鏈接有吡嗪環的衍生物具有比青藤堿更強的免疫抑制活性，它們對T淋巴細胞增殖反應的抑制百分比可由-40%提高到-87%，對B淋巴細胞增殖反應的抑制百分比可由-18%提高到-89%，這些衍生物可用于制備免疫調節方面的藥物.

吳飛馳等根據青藤堿結構中的6-位羰基、7-位烯甲醚和7，8-位雙鍵等官能團較活潑的特性對青藤堿C環進行了結構修飾，他們分別通過烯醚水解、羰基還原（NaBH4）以及碳碳雙鍵的催化加氫等方法，獲得了多種青藤堿衍生物[17]，并進一步用抗炎實驗（巴豆油致小鼠耳腫脹法、角叉菜膠致大鼠足跖腫法）和鎮痛實驗（小鼠醋酸扭體法）對這些衍生物進行藥理活性考察.結果顯示，與青藤堿相比，化合物50，51的抗炎藥效基本保持，化合物52的抗炎藥效略高于青藤堿.化合物51的鎮痛作用較青藤堿好.

對青藤堿C環進行改造和修飾研究中的另一亮點，就是可將C環上羰基可轉化為具有C=N結構的腙或希夫堿.此外，C環還可以通過酸性條件下的水解轉化為鄰二酮結構，從而可進一步的進行修飾.例如，唐強等[18]分別通過這一策略對青藤堿C環的5-、6-、7-和8-位進行結構修飾，合成了多種衍生物61～66（如將青藤堿水解衍生物與伯胺、肼的反應獲得了青藤堿腙或希夫堿衍生物61～63；利用鄰二酮將C環6-和7-改造成相應的縮酮結構的衍生物64；利用己酮稀醇化的特點實現了羰基位置改變的衍生物65，66）.小鼠耳腫脹抗炎實驗顯示，大多數衍生物具有一定的抗炎活性，某些衍生物的抗炎活性與青藤堿相當，而化合物65a、65c和66b具有較青藤堿好的抗炎鎮痛作用.

特別值得提及的是，一些研究者還開展了一些同時改造（或修飾）C環與其它環的工作.例如，日本化學家Itokawa等[19]運用有機硒亞砜催化下的羰基換位反應及稀醇鉀催化的氧化反應，同時對青藤堿C環和D環17-位上的N取代基進行結構改造，高產率的合成了4個青藤堿衍生物67～70（產率：67為95%，68為90%，69為89%，70為98%）.他們通過P-388小鼠淋巴細胞白血病實驗對這些衍生物的抗癌活性進行了觀察，結果表明，具有（6S，7S）乙二醇結構的衍生物67有顯著的抗腫瘤活性（T/C=166%），其他差向異構體68～70則沒有顯現出抗腫瘤細胞的活性（T/C=105%，101%，108%）.

王菲等[20]也以青藤堿為先導化合物，對其結構中的A環和C環進行了一系列的結構改造的嘗試，其中通過鹵素取代和格氏反應等方法，成功獲得了一個未見報道的青藤堿衍生物71.雖然他們沒有對其生物活性作進一步的觀察，但他們發現青藤堿4-位酚羥基具有化學惰性，從而推測其可能不會與病灶處的靶細胞產生穩定的共價結合，進而認為4-位酚羥基不是青藤堿治療風濕性關節炎的藥物活性點.

秦國偉等[21]以青藤堿為先導化合物，對其A、C、D環進行了結構改造，設計合成了一類青藤堿衍生物72（注R3：OH或OR，R4和R5：H或共同雙鍵，或氧代，或N-ORs（Rs為H或R）；R7：OH，RO，RCOO；R4和R6：形成雙鍵或氧代，或者為N-OR或N-NRR；R9和R10：相同或相異的烷基，Z-為鹵素離子；X為鹵原子），經過小鼠Morris水迷宮實驗證實，該系列中某些化合物具有抵制東莨菪堿誘導的記憶損傷作用；大鼠認知和物體識別實驗也顯示，該系列青藤堿衍生物中部分化合物具有極大的增強大鼠記憶力的能力.通過NaNO2誘導的小鼠缺氧實驗證實，該系列中一些化合物在小鼠抗缺氧實驗中具有明顯的抗缺氧和神經保護作用.

李玉峰等使用Mitsunobu甲基化反應首先對青藤堿A環進行結構改造，得到了4-位O-甲基青藤堿中間體73，73經過酸水解得到C環二酮衍生物74、74經硼氫化反應制得75，最后經高碘酸鈉氧化開環后得到了O-甲基青藤堿二醛衍生物76，在哌啶存在下二醛76發生羥醛縮合反應，合成了具有（+）-C-normorphinan骨架的青藤堿衍生物77和78，最后通過對78進行衍生化，合成了一系列青藤堿衍生物79～83（產率66%～95%），相關藥理活性測試結果表明該類化合物具有一定的抗炎、鎮痛活性[22].

4 D環的結構修飾

一般而言，對青藤堿D環的結構修飾通常是指對D環19-位上的N的修飾.例如，吳飛馳等[8]合成了多個青藤堿衍生物84～86.他們通過小鼠醋酸扭體實驗、小鼠耳部巴豆油炎癥抑制實驗、大鼠角叉菜膠足拓腫脹實驗、大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒作用實驗、致敏大鼠腹腔肥大細胞釋放組胺的影響實驗以及大鼠脾細胞釋放IL-2實驗進一步觀察了這些衍生物的抗炎、鎮痛和免疫調節活性.結果發現：大部分化合物具有一定的鎮痛抗炎活性，其中化合物86a和86b具有比青藤堿及青藤堿鹽酸鹽有更好的免疫抑制活性.

潘毅等先用芐氧芐基保護酚羥基，將青藤堿17-（N）進行去甲基化后再鏈接不同烴基、酰基和磺酰基，然后用三氟乙酸在室溫條件下脫去芐氧芐基的方法合成了系列青藤堿D環17-位N原子上鏈接不同官能團的17-烴基青藤堿、17-酰基青藤堿衍生物87和17-磺酰基青藤堿衍生物88[23～25].他們開發的合成方法具有副反應少，條件溫和（室溫反應），反應速度快（2～10 min），產率高（產率均在90%以上），與芐基保護方法相比不產生雙鍵氫化現象的優點.遺憾的是，相關文獻并未對衍生物進行藥理活性測試.

5 前景與展望

青藤堿具有鎮痛、抗炎、抗腫瘤等多種生物活性，在臨床上用于治療風濕、類風濕性關節炎，取得了較好的藥效，具有巨大的臨床應用價值.通過結構修飾提高其活性越來越受到藥學研究者的重視，其結構修飾主要在A環1、4位，B環10位，C環6、7、8位和D環N原子，通過結構修飾獲得了數個活性優良的化合物，得出了一定的構效關系，為設計出活性更佳的衍生物提供了思路.風濕、類風濕性關節炎缺乏特殊有效的根治方法，在風濕、類風濕性關節炎發作期間，患者需服藥緩解癥狀，由于風濕、類風濕性關節炎可反復發作及老年人口數目的增加，抗風濕、類風濕性關節炎藥有十分廣闊的市場需求.因此，青藤堿的結構修飾成為抗風濕、類風濕性關節炎藥學研究的熱點，通過對青藤堿結構修飾的探索來尋找活性高效低毒的衍生物是一項非常有價值、有前景的研究工作.

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Advances in the Study of Structural Modification of Sinomenine

ZHAO Zi-jian
（College of Chemical and Material Engineering，Huaihua University，Huaihua，Hunan 418008）

Sinomenine is a kind of isoquinoline type alkaloid and has various biological activities.In this paper，the author explores the progress made in structural modification of sinomenine and anti-inflammation，analgesia，immunodepression in recent years are reviewed，and some derivatives with excellent biological activity are obtained.

sinomenine；structural modification；biological activity

O69

A

1671－9743（2016）11－0044－12

2016-06-16

民族藥用植物資源研究與利用湖南省重點實驗室資助項目（YYZW2015-7）.

趙子劍，1972年生，男，湖南南縣人，教授，博士，研究方向：藥學.