血管緊張素轉換酶抑制劑在冠心病患者中應用中國專家共識

中華醫學會心血管病學分會

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血管緊張素轉換酶抑制劑在冠心病患者中應用中國專家共識

中華醫學會心血管病學分會

1 制定共識背景

近年來，冠心病等心血管疾病成為我國的首位死因，嚴重威脅人民的健康。《中國心血管病報告2014》［1］顯示，我國心腦血管疾病現患人數為2.9億，其中心肌梗死患者250萬，心血管患病率處于持續上升階段。2008年中國衛生服務調查研究結果顯示［2］，城市地區缺血性心臟病的患病率為15.9‰，農村地區為4.8‰，城鄉合計為7.7‰，較2003年第三次調查結果大幅度升高。2002年～2013年間冠心病死亡率和急性心肌梗死（AMI）死亡率總體均呈上升態勢［1］，可見我國冠心病管理形勢仍然嚴峻。

從2007版《血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管病中應用中國專家共識》［3］頒布到今天，不斷有臨床研究證實血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預后。薈萃分析也顯示，ACEI能顯著降低冠心病患者的死亡率和再發心血管事件的風險，是冠心病預防和治療的重要藥物之一［4-6］。新近發表的SYNTAX研究5年隨訪結果表明：行冠狀動脈血運重建治療的冠心病患者，接受優化藥物治療（至少一種抗血小板藥+他汀+β受體阻滯劑+ACEI）可顯著降低不良心血管事件的發生，改善臨床預后［7］。國際上多個指南均推薦將ACEI用于無禁忌證的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者、穩定型冠心病患者以及合并高血壓、糖尿病、慢性腎病等疾病的冠心病患者［8，9］。2015年ACC/AHA/ASH發表聯合聲明：對于合并有冠心病（包括穩定性心絞痛、ACS、心力衰竭）的高血壓患者，ACEI作為一線首選藥物［10］。

雖然ACEI在冠心病的防治中有重要的地位，但在我國臨床實踐中應用仍遠遠不夠。2014年發表在Lancet的CHINA PEACE研究顯示［11］，2011年我國ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者ACEI的平均使用率為66.2%，10年來并無顯著升高。非ST段抬高型急性冠狀脈綜合征（NSTE-ACS）患者2年ACEI使用率不足1/3。在應該服用ACEI進行二級預防的冠心病患者中，ACEI的使用率僅為45.8%，且隨著時間的延長而顯著降低。可見我國臨床實踐與指南之間仍存在不小的差距。

本共識的編寫目的，在于將ACEI用于冠心病防治的理念以及在不同臨床情況下應用的證據和使用方法等進行歸納整理，供臨床醫師決策時參考，以進一步改善我國廣大臨床工作者臨床應用ACEI的狀況，使患者得到更好的治療。本共識強調：冠心病患者應用ACEI應遵循3R原則，即：Right time（早期、全程和足量）；Right patient（所有冠心病患者只要可以耐受，ACEI均應使用）；Right drug（選擇安全、依從性好的ACEI藥物）。

2 ACEI的作用機制及藥理學特性

冠心病、心力衰竭患者隨著時間的延長和病情的進展，若無優化的藥物干預，將出現心肌肥厚、心室重塑、心腔擴大等一系列病理生理改變，心功能逐步下降甚至惡化。交感神經張力增高及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活是上述病理生理過程中的重要環節，故必須采取有效措施，阻斷交感神經與RAAS，因此，ACEI是冠心病及心力衰竭患者全程藥物干預中的核心藥物［12］。

ACEI通過阻斷RAAS和激肽釋放酶-激肽系統（KKS）來發揮作用［13］。

● ACEI能競爭性地阻斷血管緊張素Ⅰ轉化為血管緊張素Ⅱ，從而降低循環和局部的血管緊張素Ⅱ水平，抑制其產生的氧化、炎性細胞黏附和纖維化等病理生理效應。

● ACEI可抑制緩激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列環素和前列腺素E2）的釋放，從而舒張動脈血管。

● ACEI還能阻斷血管緊張素-（1-7）的降解，使其水平增加，從而通過加強刺激血管緊張素-（1-7）受體，進一步起到擴張血管及抗增生作用。

常用ACEI的藥理學特性見表1［14］。

表1　常用ACEI的藥理學特性

3 ACEI在冠心病患者中的合理應用

3.1 急性冠狀動脈綜合征建議：

● STEMI發病24 h內，在無禁忌證的情況下，建議早期應用ACEI。

● 除非不能耐受，所有NSTE-ACS患者均應接受ACEI治療。

臨床應用注意點：（1）早期：AMI早期口服ACEI可降低死亡率，ACEI應在發病24 h內開始應用。（2）長期：所有AMI后的患者都需要長期使用ACEI。AMI早期因各種原因未使用ACEI的患者，應該盡早并長期使用。（3）獲益：合并心力衰竭、心房顫動或前壁大面積心肌梗死等高危患者獲益更大。

給藥方法和劑量：ACEI治療應從小劑量開始，逐漸增加劑量。早期干預方案通常在24～48 h內用到足量。如卡托普利的用法為首劑6.25 mg，能耐受者2 h后給12.5 mg，10～12 h后25 mg，然后增至50 mg 2次/d［18］；福辛普利初始劑量為5 mg，24 h后重復1次，如收縮壓仍＞100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且無低血壓表現，逐步倍增至20 mg 1次/d的目標劑量［19］。

ACEI用于ACS患者的循證醫學證據見表2。

表2　ACEI用于ACS患者的循證醫學證據

3.2 穩定型冠心病

建議：

● 對于有心肌梗死病史或冠狀動脈血運重建病史等高危因素的穩定型冠心病患者，應該長期應用ACEI進行二級預防。

● 對于低危的穩定型冠心病患者，ACEI長期治療也能獲益。

臨床應用注意點：（1）強調長期使用：ACEI治療的長期目標為改善生存和預后。ACEI類藥物作為改善預后的藥物，尤其需要重視長期使用的問題。（2）正確的使用方法和劑量：同樣采用劑量逐漸遞增的方法，從小劑量開始逐漸遞增直至達到目標劑量。對可能存在腎動脈粥樣硬化的老年人更應如此，以免劑量激增帶來降壓過度，加重腎功能損傷。一般每隔1～2周劑量倍增1次。有低血壓、糖尿病、慢性腎病以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢。

關于改善長期治療依從性的建議：由于冠心病長期甚至終身治療的特點，藥物長期應用的依從性是獲益的關鍵。在近年的臨床實踐中發現，絕大多數患者是可以耐受ACEI并長期依從的。荷蘭一項針對＞5萬例RAAS藥物初治患者的處方分析研究結果顯示，ACEI類藥物的1年、3年總體依從率分別為88.3%和81.9%［26］。應該針對患者的具體情況給出可行性的建議，如加強用藥指導，告知長期治療的重要性，選擇不良反應小、依從性好的藥物。

ACEI用于穩定型冠心病患者的循證醫學證據見表3。

表3　ACEI用于穩定型冠心病患者的循證醫學證據

3.3 冠心病合并其他疾病

建議：

● 對合并心力衰竭的冠心病患者，應給予ACEI治療，以控制心力衰竭、預防心肌梗死復發和降低心力衰竭再住院率。

● 對合并高血壓、糖尿病和慢性腎病的冠心病患者，無禁忌證時應立即啟動并長期給予ACEI治療。

● ACEI可降低老年冠心病患者的主要不良心血管事件，安全性和耐受性良好。

ACEI用于冠心病合并其他疾病患者的循證醫學證據見表4。

表4　ACEI用于冠心病合并其他疾病患者的循證醫學證據

4 ACEI常見不良反應的監測和處理意見

ACEI類藥物在臨床應用過程中可能出現如下不良反應，但這些不良反應的發生是相對的，大多數不良反應是可以處理的，且具有明顯的個體差異，臨床上應綜合權衡ACEI應用的獲益及不良反應，不應過分擔心其不良反應而限制其在臨床上的推廣應用。

4.1 咳嗽：咳嗽是ACEI較為常見的不良反應，國外臨床試驗中約5%～10%的患者發生干咳［40］，國內患者咳嗽的發生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區別。在中國人群中開展的CCS-1研究中，觀察到卡托普利的咳嗽發生率為5%（安慰劑4.2%）［23］。一項19.8萬例患者的薈萃分析顯示，不同的ACEI組之間咳嗽發生率有差別，經安慰劑校正后的ACEI誘發咳嗽發生率均＜10%［41］。咳嗽并非劑量依賴性，通常發生在用藥1周至數月之內，程度不一，夜間較為多見。

咳嗽的處理步驟［42］：（1）首先判斷慢性咳嗽是否由ACEI導致，如果并非由ACEI導致，繼續ACEI治療。（2）如果不停用ACEI，建議針對咳嗽給予對癥藥物治療，如色甘酸鈉、茶堿、舒林酸、吲哚美辛等。（3）暫停ACEI治療后，觀察咳嗽是否緩解。ACEI導致的咳嗽一般停藥后1～4周內可緩解，部分患者停藥3個月緩解。（4）如果暫停ACEI治療后咳嗽沒有緩解，需排查其他病因。（5）對于ACEI誘發的持續性或不耐受性咳嗽，可將ACEI更換為血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物。（6）如果患者有應用ACEI的迫切需求，可再次嘗試換用咳嗽發生率較低的ACEI，如福辛普利等。

4.2 低血壓：常見，多數無癥狀。少數患者有癥狀，特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態、血漿腎素活性高的患者。一些患者在給予ACEI治療后出現血壓迅速下降，這種效應被稱為“首劑低血壓”，多見于慢性心力衰竭患者。

低血壓的處理：（1）ACEI治療期間發生低血壓（收縮壓＜90 mmHg）時，若患者無癥狀仍可繼續使用。（2）有低血壓癥狀的患者，可先嘗試減少其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類、鈣拮抗劑等。（3）如無液體潴留，可考慮利尿劑減量或暫時停用。低鈉血癥的患者（血鈉＜130 mmol/L）可酌情增加食鹽攝入。（4） 減小ACEI劑量。

4.3 高鉀血癥：ACEI抑制醛固酮分泌，可使血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、應用保鉀利尿劑或非甾體類抗炎藥的患者。2012年KDIGO腎病管理指南中指出［43］：若合并慢性腎病（CKD）的患者使用主要經腎臟排泄的ACEI治療出現高鉀血癥，可替代為經肝腎雙通道排泄的ACEI如福辛普利、群多普利，或應用排鉀利尿劑。

高鉀血癥的處理：輕度高鉀血癥（≤6.0 mmol/L）可繼續治療但應加強監測。當血鉀＞6.0 mmol/L時，停用ACEI。

4.4 急性腎損傷：用藥最初2個月血尿素氮或肌酐水平可升高，升幅＜30%為預期反應，可繼續治療；升幅＞30%～50%為異常反應，提示腎缺血，應停藥，尋找缺血病因并設法排除，待肌酐正常后再用。腎功能異常患者使用ACEI，宜選擇經肝腎雙通道排泄的ACEI為好：如使用福辛普利在肝腎功能不全、老年患者中無需調整劑量［43，44］。急性腎功能衰竭多發生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側腎動脈狹窄、孤立腎、移植腎等情況下。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強監測［45］，及時做減量甚或停藥處理。

4.5 血管性水腫：罕見，但有致命危險。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂到發生喉頭水腫致呼吸困難而死亡，多發生在治療第1個月內。一旦發生血管性水腫，應立即停藥，并給予抗過敏等對癥處理。

4.6 胎兒畸形：妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過少、肺發育不良、胎兒生長延緩、腎臟發育障礙、新生兒無尿及新生兒死亡等。有報道提示，妊娠最初3個月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形［46］，應高度重視。

5 ACEI禁忌證

血管性水腫、ACEI過敏、妊娠和雙側腎動脈狹窄為ACEI絕對禁忌證。血鉀＞6.0 mmol/L或者血肌酐增幅＞50%或＞265 μmol/L（3 mg/dl）時應停用ACEI。輕度腎功能不全（肌酐＜265 μmol/L）、輕度高鉀血癥（≤6.0 mmol/L）或相對低血壓（收縮壓＜90 mmHg）不是ACEI治療的禁忌證，但應注意監測腎功能。左心室流出道梗阻的患者（如主動脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病） 不宜使用ACEI。

6 ACEI和ARB用于冠心病的循證醫學證據比較和臨床應用推薦

近年來的循證醫學證據表明：與ARB相比，ACEI更能為冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者帶來短期和長期獲益，顯著降低心血管事件的發生，改善臨床預后。故建議冠心病及合并心力衰竭、高血壓、糖尿病、慢性腎病的患者應首選ACEI治療，如確實不能耐受ACEI，再考慮更換為ARB治療。不推薦ACEI與ARB聯合應用。

ACEI與ARB用于冠心病的相關研究比較見表5。

表5　ACEI與ARB用于冠心病的相關研究比較

撰寫組成員（以姓氏拼音為序）

陳紀言 傅國勝 傅向華 葛均波 高 煒 韓雅玲

霍 勇 賈紹斌 李擁軍 喬樹賓 沈衛峰 王建安

周玉杰

專家組成員（以姓氏拼音為序）

白 鋒 陳 紅 陳紀言 陳紹良 陳玉國 叢洪良

杜志民 傅國勝 傅向華 高 煒 高傳玉 高潤霖

葛 雷 葛均波 郭麗君 韓雅玲 侯靜波 霍 勇

賈紹斌 蔣學俊 荊全民 李 保 李 浪 李 勇

李國慶 李擁軍 梁 春 劉 斌 劉 喜 劉俊明

劉啟明 呂樹錚 馬根山 馬禮坤 彭建軍 喬樹賓

邱春光 沈衛峰 沈珠軍 宋耀明 孫福成 孫 勇

王海昌 王建安 王樂豐 王偉民 溫尚煜 吳永健

楊 清 楊天和 于 波 余再新 袁祖貽 張 萍

張 澄 張 立 張 奇 張 鉦 趙學忠 周玉杰

學術秘書：李 偉 汪雁博

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（編輯：寧田海）

冠心病研究

通訊作者：傅向華Email：fuxh999@hotmail.com霍勇Email：huoyong@263.net.cn

中圖分類號：R54

文獻標識碼：C

文章編號：1000-3614（2016）05-0420-06

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.002

收稿日期：（2016-03-01）