退行性心臟瓣膜病患者血清骨橋蛋白水平、血漿B型利鈉肽水平與心功能的關系

李春芝，李素彥，劉瓊，牛占叢

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退行性心臟瓣膜病患者血清骨橋蛋白水平、血漿B型利鈉肽水平與心功能的關系

李春芝，李素彥，劉瓊，牛占叢

摘要

目的：探討退行性心臟瓣膜?。―HVD）患者血清骨橋蛋白水平、血漿B型利鈉肽（BNP）水平與心功能的關系。

方法：隨機選取2013-12至2015-02我院收治的DHVD 120例為DHVD組，另選取30例同期健康查體者為健康組。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測兩組受檢者血清骨橋蛋白水平，并依此將DHVD組分為正常水平亞組（18.8 ng/ml≤血清骨橋蛋白水平≤30.0 ng/ml，n=35）和高水平亞組（血清骨橋蛋白水平＞30.0 ng/ml，n=85）。比較健康組和DHVD組治療前、治療3 d、治療1周和治療2周的血清骨橋蛋白水平、血漿BNP水平和心排出量、心臟指數、左心室射血分數（LVEF）等心功能指標，并采用Pearson線性相關分析法分析DHVD患者血清骨橋蛋白水平、血漿BNP水平與心功能的關系。

結果：與健康組治療前比較，高水平亞組的血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平均升高 ，心排出量、心臟指數、左心室射血分數指標均降低。與正常水平亞組比較，高水平亞組治療前、治療3 d、治療1周和治療2周的血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平均較高，心排出量、心臟指數、左心室射血分數則較低。與本組治療前比較，DHVD組治療1周和治療2周的血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平均降低，心排出量、心臟指數、左心室射血分數則較高。差異均有統計學意義（P＜0.05）。Pearson線性相關分析法分析結果顯示，DHVD患者血清骨橋蛋白水平與其血漿BNP水平呈正相關（r=0.936，P=0.00），與其心排出量、心臟指數、左心室射血分數則均呈負相關（r =-0.869，-0.884，-0.858；P均=0.00）。

結論：DHVD患者血清骨橋蛋白水平較高且與其血漿BNP水平和心功能均相關，這可能與骨橋蛋白促進心臟瓣膜鈣化、炎癥反應及心肌損傷等相關，血清骨橋蛋白可用于 DHVD患者病情和心功能評估的輔助參考指標。

關鍵詞心臟瓣膜疾??；骨橋蛋白； 利鈉鈦，腦；心臟功能試驗

作者單位：050051石家莊市，河北省人民醫院感染性疾病科

（Chinese Circulation Journal，2016，31：459.）

退行性心臟瓣膜?。―HVD）又名老年性心臟鈣化性瓣膜病，是常見的心臟瓣膜疾病，且其發病率與年齡相關，病情可隨著病程的延長而加重，可引發心臟結構和功能的改變，導致嚴重心血管系統疾病的發生從而危及患者健康甚至其生命安全［1，2］。目前尚無有效的緩解DHVD病情進展的治療方法。因此明確DHVD病情及其患者心功能的變化，并及時調整治療方案對改善其療效和預后均具有重要意義。骨橋蛋白（OPN）是具有參骨代謝、腫瘤生長、機體炎癥和免疫等的多功能蛋白，與心力衰竭等心血管疾病的發生發展密切相關［3，4］。因此骨橋蛋白亦可能與DHVD相關。目前國內外關于骨橋蛋白和DHVD的關系研究報道甚少。本研究分析DHVD患者血清骨橋蛋白水平、血漿B型利鈉肽（BNP）水平與心排出量、心臟指數、左心室射血分數（LVEF）等心功能指標的關系，從而為其病情和心功能評估及治療提供依據。

1 資料與方法

一般資料：隨機選取2013-12至2015-02我院收治的DHVD患者 120例（DHVD組），納入標準：患者均經超聲心動圖等檢測確診為DHVD；排除標準：合并先天性心臟瓣膜畸形、伴風濕性心臟病、感染引發的心臟瓣膜病變等其他心臟疾病患者，合并免疫系統疾病、惡性腫瘤或胸部行放射治療等的患者。另選取30例同期健康查體者為健康組。根據血清骨橋蛋白水平將DHVD組分為正常水平亞組（18.8 ng/ml≤血清骨橋蛋白水平≤30.0 ng/ml，n=35）和高水平亞組（血清骨橋蛋白水平＞30.0 ng/ml，n=85）。

治療方法：DHVD組均采用利尿劑、血管擴張劑、洋地黃等進行綜合治療，合并高血壓、糖尿病等疾病患者進行相應的降壓、胰島素泵持續輸注等合并疾病的治療。治療期間無患者死亡。

檢測方法：健康組受檢者僅于入選次日、DHVD組受檢者于四個檢測點（治療前、治療3 d、治療1周 和治療2周當日） 檢測。（1）血清骨橋蛋白和血漿BNP水平的檢測：采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測，均于受檢當日抽取空腹靜脈血5 ml，置于EDTA抗凝管中靜置20 min，以3 500 r/ min的轉速和3 cm的離心半徑進行為時10 min的離心，分離血清和血漿并分裝于1 ml的冷凍管中，將冷凍管放入溫度為-20℃的恒溫箱中保存待測。人骨橋蛋白 ELISA試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供，人BNPELISA試劑盒由上海樊克生物科技有限公司提供，酶標儀為瑞士Tecan Safire2全波長多功能酶標儀，操作均嚴格按照儀器和試劑盒說明書的要求進行。（2）心功能指標的檢測：采用西門子ACUSON Antares彩色多普勒超聲系統對患者的心臟瓣膜及其活動情況進行檢測，并記錄其降主動脈血流及其橫截面積、心臟每分鐘泵出的血容量、心臟體表面積等，根據公式“心排出量=降主動脈血流×降主動脈橫截面積÷70%”［5］計算心排出量，根據公式“心臟指數=心臟每分鐘泵出的血容量/心臟體表面積”［6］計算心臟指數，并根據公式“左心室射血分數=左心室搏出量/左心室舒張末期容積”［7］計算左心室射血分數。

統計學方法：采用SPSS19.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差表示，多組計量資料比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用q檢驗，兩組計量資料比較采用t檢驗，DHVD患者血清骨橋蛋白水平與其血漿BNP水平和心功能的關系分析采用Pearson線性相關分析法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組受檢者基本資料比較：健康組和DHVD組的男性比例（56.7% vs 58.3%）、年齡［（69.91±5.63）歲 vs （69.94±5.58）歲］比較差異無統計學意義（P＞0.05），兩組具有可比性。

兩組受檢者血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平變化比較（表1）：與健康組治療前比較，高水平亞組的血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平均升高。與正常水平亞組比較，高水平亞組治療前、治療1天、治療1周和治療2周的血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平均較高。與本組治療前比較，DHVD組治療1周和治療2周的血清骨橋蛋白水平和血漿BNP水平均降低。差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1　兩組受檢者血清骨橋蛋白水平和血漿B型利鈉肽水平變化比較（±s）

表1　兩組受檢者血清骨橋蛋白水平和血漿B型利鈉肽水平變化比較（±s）

注：-：未采集。DHVD：退行性心臟瓣膜病。與健康組比較*P＜0.05；與正常水平亞組比較ΔP＜0.05；與本組治療前比較▲P＜0.05

項目　健康組（n=30）DHVD組正常水平亞組（n=35）高水平亞組（n=85）治療前骨橋蛋白 （ng/ml）　22.78±2.65　25.43±4.32　226.85±8.42*ΔB型利鈉鈦 （pg/ml）61.18±12.26 652.24±21.15*884.43±26.78*Δ治療1d骨橋蛋白 （ng/ml）-23.35±3.51　224.85±8.16ΔB型利鈉鈦 （pg/ml）-641.35±10.78　876.49±25.15Δ治療1周骨橋蛋白 （ng/ml）-20.26±3.27▲　196.78±7.25Δ▲B型利鈉鈦 （pg/ml）-583.34±19.18▲752.28±23.62Δ▲治療2周骨橋蛋白 （ng/ml）-19.68±3.32▲　141.46±6.63Δ▲B型利鈉鈦 （pg/ml）-492.78±18.73▲603.34±21.18Δ▲

兩組受檢者心功能指標變化的比較（表2）：與健康組治療前比較，DHVD組2個亞組的心排出量、心臟指數、左心室射血分數指標均降低。與正常水平亞組比較，高水平亞組治療前、治療1d、治療1周和治療2周的心功能指標亦較低。與本組治療前比較，DHVD組2個亞組治療1周和治療2周的心功能指標均提高。差異均有統計學意義（P＜0.05）。

DHVD患者血清骨橋蛋白水平與其血漿BNP水平和心功能指標關系的Pearson線性相關分析：Pearson線性相關分析法分析結果顯示，隨著DHVD患者血清骨橋蛋白水平的升高，血漿BNP水平亦升高，心排出量、心臟指數、左心室射血分數等心功能指標則降低，DHVD患者血清骨橋蛋白水平（r =0.936，P=0.00）與其血漿BNP水平呈正相關，與其心排出量（r =-0.869，P=0.00）、心臟指數（r =-0.884，P=0.00）、左心室射血分數（r =-0.858，P=0.00）心功能指標均呈負相關。

表2　兩組受檢者心功能指標變化比較（±s）

表2　兩組受檢者心功能指標變化比較（±s）

注：-：未采集。DHVD：退行性心臟瓣膜病。與健康組比較*P＜0.05；與正常水平亞組比較ΔP＜0.05；與本組治療前比較▲P＜0.05

DHVD組項目　健康組（n=30）正常水平亞組（n=35）高水平亞組（n=85）治療前心排出量 （L/min）　6.62±0.78　3.92±0.26*　3.75±0.24*Δ心臟指數［L/ （min·m2）］3.32±0.15　2.43±0.11*　2.21±0.08*Δ左心室射血分數 （%）　62.26±3.68　28.65±2.25*　22.41±1.84*Δ治療1 d心排出量 （L/min）-4.08±0.33　3.82±0.27Δ心臟指數［L/ （min·m2）］-2.49±0.13　2.23±0.09Δ左心室射血分數 （%）-29.85±2.41　22.98±1.88Δ治療1周心排出量 （L/min）-4.25±0.34▲　3.88±0.31Δ▲心臟指數［L/ （min·m2）］-2.56±0.14▲　2.31±0.11Δ▲左心室射血分數 （%）-30.38±2.52▲　24.76±1.93Δ▲治療2周心排出量 （L/min）-4.38±0.39▲　3.92±0.33Δ▲心臟指數［L/ （min·m2）］-2.61±0.16▲　2.35±0.13Δ▲左心室射血分數 （%）-35.64±2.42▲　28.78±2.04Δ▲

3 討論

近年來隨著生活方式的改變和人口老齡化的加劇，各類心臟疾病的發病率不斷上升。DHVD是心臟瓣膜及瓣膜環鈣化引發的病理改變，其發病率隨著老年人群年齡的增高而增加，且其瓣膜鈣化程度亦隨著病程的延長而加重［8，9］。DHVD可引發心臟形態的改變和心功能的降低，患者可進一步出現心律失常等心血管疾病，而嚴重影響患者的健康甚至危及其生命安全［10，11］。因此，對DHVD進行早期診治十分重要。目前對于DHVD尚無有效的治療方法，單純藥物治療無法有效控制心臟瓣膜鈣化的發展，而行瓣膜替換術治療患者需長期進行抗凝治療且常需再次進行手術治療，其治療費用高而療效有待改進。因此明確DHVD的相關因素和病情，并盡早進行干預，對改善其預后十分重要。骨橋蛋白是具有多種功能的分泌型糖基化磷蛋白，可參與炎癥反應、血管重塑、促進腫瘤發展和礦化作用等，與冠心病等心臟疾病密切相關［12-15］。因此，骨橋蛋白亦可能與DHVD的發生發展相關。目前關于骨橋蛋白可能與DHVD的關系研究甚少，明確骨橋蛋白與DHVD病情及其心功能的關系，可為其治療和預后改善提供依據。

本研究結果顯示，DHVD組中高水平亞組患者的血清骨橋蛋白水平較高，提示骨橋蛋白可能與DHVD的發生相關，這與骨橋蛋白亦可能與DHVD的發生發展相關的假設一致。DHVD組中高水平亞組患者的血漿BNP水平明顯較高，而心排出量、心臟指數、左心室射血分數等心臟功能指標的值則明顯較低，說明DHVD患者已經出現心肌損傷且心功能明顯降低，急需改善，因此早期明確其心功能和病情十分對指導其治療十分重要。而血清骨橋蛋白水平較高的DHVD患者的血漿BNP水平明顯高于血清骨橋蛋白水平較低的患者，血清水平較高的DHVD患者的心排出量、心臟指數、左心室射血分數等心臟功能指標的值則明顯低于血清骨橋蛋白水平較低的患者，提示血清骨橋蛋白水平可能與心臟功能指標相關。進一步Pearson線性相關分析法分析結果顯示，隨著退DHVD患者血清骨橋蛋白水平的升高，其血漿BNP水平亦升高，其心排出量、心臟指數、左心室射血分數等心功能指標則降低，因此DHVD患者血清骨橋蛋白水平與其血漿BNP水平呈正相關，與其心排出量、心臟指數、左心室射血分數等心功能指標則均呈負相關，因此血清骨橋蛋白水平可反映DHVD患者心功能的變化，可用于其心功能和病情的評估。其機制可能是骨橋蛋白礦化作用［12］可促進其瓣膜鈣化、炎癥反應［13］及心肌損傷［16］，進一步促進患者DHVD的惡化和心肌及心功能的損傷，導致患者心功能相關指標BNP、心排出量、心臟指數、左心室射血分數等指標的異常，因此血清骨橋蛋白水平與DHVD病患者心功能指標相關并可能用于其病情和心功能的評估，從而為其治療干預以改善療效和預后提供指導。而采取藥物治療等方法降低DHVD患者骨橋蛋白的表達可能有助于其療效的改善。然而由于本研究的樣本量較小且DHVD患者多數為老年患者，其血清骨橋蛋白水平和心功能均易受其合并疾病的影響，因此明確DHVD患者血清骨橋蛋白水平與其血漿水平和心功能指標的關系需更大樣本量的全面設計和深入研究。

綜上所述，DHVD患者血清骨橋蛋白水平較高且與其血漿BNP水平和心功能均相關，因此其血清骨橋蛋白水平的檢測有助于明確DHVD患者病情和心功能，從而為DHVD治療和預后改善提供指導。

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（編輯：曹洪紅）

Relationships Between Blood Levels of Osteopontin，Brain Natriuretic Peptide and Cardiac Function in Patients With Degenerative Heart Valve Disease

LI Chun-zhi，LI Su-yan，LIU Qiong，NIU Zhan-cong.
Department of Infectious Disease，Hebei Provincial People’s Hospital，Shijiazhuang （050051），Hebei，China

Abstract

Objective：To explore the relationships between blood levels of osteopontin （OPN），brain natriuretic peptide （BNP） and cardiac function in patient with degenerative heart valve disease （DHVD）.

Methods：Our research included in 2 groups：DHVD group，n=120 relevant patients treated in our hospital from 2013-12 to 2015-02 and Control group，n=30 healthy subjects from physical examination in the same period of time.Based on blood levels of OPN，DHVD patients were further divided into 2 sub-groups as Normal OPN sub-group，the patients with 18.8 ng/ml ≤OPN≤ 30.0 ng/ml，n=35 and High OPN sub-group，the patients with OPN＞30.0 ng/ml，n=85.OPN levels at prior treatment （T0） and 3 days （T1），1 week （T2），2 weeks （T3） after treatment were compared between DHVD group and Control group； BNP levels，cardiac outcome （CO），cardiac index （CI） and left ventricular ejection fraction （LVEF） were also compared.The relationships between blood levels of OPN，BNP and cardiac function in DHVD patients were studied by Pearson correlation analysis.

Results：Compared with Control group at T0 time point，High OPN sub-group showed increased blood levels of OPN and BNP，while decreased CO，CI and LVEF.Compared with Normal OPN sub-group，High OPN sub-group had the higher levels of OPN and BNP at all 4 time points，while lower levels of CO，CI and LVEF.In DHVD group，compared with T0 time point，OPN and BNP levels were decreased at T2 and T3 time points，while CO，CI and LVEF were increased，all P＜0.05.Pearson correlation analysis presented that in DHVD patients，blood levels of OPN were positively related to BNP （r=0.936，P=0.00）and negatively related to CO，CI and LVEF （r=-0.869，r=-0.884 and r=-0.858 respectively，all P=0.00）.

Conclusion：DHVD patients had increased blood level of OPN which is related to BNP level and cardiac function； this might be because of OPN promoting heart valve calcification，inflammatory reaction and myocardial injury.OPN could be used as a reference index for evaluating the cardiac function in DHVD patients.

Key wordsHeart valve diseases； Osteopontin； Natriuretic peptide，brain； Heart function test

作者簡介：李春芝主治醫師 碩士主要從事內科臨床及研究工作Email：15369396655@126.com通訊作者：牛占叢Email：15075136028@126.com

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0459-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.010

Corresponding Author：NIU Zhan-cong Email：15075136028@126.com

收稿日期：（2015-07-26）