抗精神病藥與肺炎發病風險關系的Meta分析

董小方，劉延錦，王愛霞，王 敏

450052河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫院

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·論著·

抗精神病藥與肺炎發病風險關系的Meta分析

董小方，劉延錦，王愛霞，王 敏

450052河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫院

【摘要】目的通過Meta分析探討抗精神病藥與肺炎發病風險的關系，為有抗精神病藥暴露史者預防肺炎的發生提供循證醫學證據。方法計算機檢索PubMed、Web of Science、OVID、Elsevier、中國知網、萬方數據庫，檢索時限為從各數據庫建庫至2015年7月。由2名研究員采用紐卡斯爾-渥太華質量評價量表(NOS)獨立對納入文獻進行方法學質量評價并提取文獻資料，主要包括第一作者、發表時間、地域、研究類型、年齡、校正因素、樣本量、結局、效應值。結果納入6篇文獻，共計42 069例研究對象，NOS評分均>5分。合并病例對照研究的Meta分析顯示，有第一代抗精神病藥(FGA)暴露史的患者肺炎發病風險高于無FGA暴露史者〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00)，P<0.01〕，有第二代抗精神病藥(SGA)暴露史者肺炎發病風險高于無SGA暴露史者〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001〕。按研究對象年齡(≥65歲和<65歲)、研究類型(病例對照研究和隊列研究)及地域(中國臺灣和其他)進行的亞組分析結果顯示，各亞組有FGA、SGA暴露史者較無FGA、SGA暴露史者肺炎發病風險增加，差異有統計學意義(P<0.001)。結論FGA、SGA可增加肺炎的發病風險，服用抗精神病藥時應注意監測肺炎的發生。

【關鍵詞】抗精神病藥；肺炎；Meta分析

董小方，劉延錦，王愛霞，等.抗精神病藥與肺炎發病風險關系的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(14)：1684-1688.[www.chinagp.net]

Dong XF,Liu YJ， Wang AX,et al.Meta analysis of the relation between antipsychotic drug and the risk of pneumonia[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1684-1688.

抗精神病藥是治療精神分裂癥或其他如分裂情感性精神病等精神障礙的主要方法[1]，自首個抗精神病藥氯丙嗪問世以來，抗精神病藥在精神分裂癥、老年癡呆、老年人情感性精神障礙等的治療中始終發揮著重要作用。盡管患者對抗精神病藥的耐受性和依從性較好，但長期服用也伴隨其他不良反應的發生，如體質量增加、代謝異常、肺炎、直立性低血壓、Q-T間期延長等[2-3]。雖然肺炎防治已有安全有效的抗生素和疫苗，但仍是全球最主要死亡原因和首位傳染病死亡原因[4-5]。近期研究估計，中國每年有250萬肺炎病例，其中5%(12.5萬)死于肺炎相關疾病[6]，肺炎是城市第四位死亡原因，在農村則是首位死亡原因[7]。流行病學研究顯示，抗精神病藥可能增加肺炎的發生風險，但研究結果不盡一致。本研究通過Meta分析，探討抗精神病藥與肺炎的關系。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準(1)已發表的關于抗精神病藥與肺炎關系的文獻；(2)有抗精神病藥暴露史；(3)肺炎的診斷符合美國疾病預防控制中心標準[8]：胸部影像學檢查發現新出現或進展性肺部浸潤性病變，同時合并2個以上臨床感染癥狀：①體溫≥38 ℃；②新出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；③肺實變體征和/或濕啰音；④外周血白細胞計數≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移；(4)病例對照或隊列研究；(5)原始數據均提供或可計算比值比(OR)、相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)。

1.1.2排除標準(1)動物研究；(2)基礎研究；(3)綜述、會議摘要,信息不全的文獻；(4)未設置對照組；(5)不能提供相關數據；(6)重復發表文獻。

1.2檢索策略計算機檢索PubMed、Web of Science、OVID、Elsevier、中國知網、萬方數據庫，檢索時限為從各數據庫建庫至2015年7月。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞為“抗精神病藥”“肺炎”；英文檢索詞為“antipsychotic agents”“antipsychotic drugs”“neuroleptic drugs”“antipsychotics”“pneumonia”。

1.3文獻質量評價與資料提取由2名研究員采用紐卡斯爾-渥太華質量評價量表(NOS)[9]獨立對納入文獻進行方法學質量評價，不一致時由第3名研究員裁定。評價內容包括人群選擇、可比性和暴露評價。NOS對文獻質量的評價采用星級系統的半量化原則，滿分為9分，其中總分≥5分為質量可靠。提取文獻資料,主要包括第一作者、發表時間、地域、研究類型、年齡、校正因素、樣本量、結局、效應值及95%CI。

1.4統計學方法應用Stata 12.0統計軟件進行Meta分析，采用Q檢驗和I2值評價納入文獻的異質性，如無異質性(I2≤70%，P>0.1)，采用固定效應模型合并統計量并計算95%CI；否則采用隨機效應模型進行統計量合并。敏感性分析分別采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法進行統計量合并，觀察結果的穩健性。分別采用Egger和Begg線性回歸檢驗定量評價發表偏倚，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1文獻檢索結果初篩獲得文獻933篇，最終6篇文獻[10-15]符合納入標準。納入文獻發表時間為2008—2013年，共計42 069例研究對象。文獻篩選流程見圖1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2文獻基本特征及質量評價5篇文獻[11-15]同時探討了第一代抗精神病藥(FGA)和第二代抗精神病藥(SGA)與肺炎的關系，1篇文獻[10]僅探討了SGA與肺炎的關系；4篇文獻[10-11,13,15]納入患者年齡≥65歲，2篇文獻[12，14]納入患者年齡<65歲；各文獻均有混雜因素校正。NOS質量評價顯示,納入文獻均>5分。納入文獻的基本特征見表1。

2.3Meta分析結果

2.3.1FGA與肺炎4篇病例對照研究[11-14]探討了FGA與肺炎的關系，各研究間不存在異質性(I2=57.6%,P=0.070)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，有FGA暴露史的患者肺炎發病風險高于無FGA暴露史者，差異有統計學意義〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00)，P<0.001,見圖2〕。1篇隊列研究[15]結果顯示，有FGA暴露史的患者肺炎發病風險高于無FGA暴露史者，差異有統計學意義〔RR=1.51,95%CI(1.06,2.13)，P<0.001〕。

2.3.2SGA與肺炎5篇病例對照研究[10-14]探討了SGA與肺炎的關系，各研究間不存在異質性(I2=46.3%，P=0.114)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，有SGA暴露史的患者肺炎發病風險高于無SGA暴露史者，差異有統計學意義〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001,見圖3〕。1篇隊列研究[15]結果顯示，有SGA暴露史的患者肺炎發病風險高于無SGA暴露史者，差異有統計學意義〔RR=1.73,95%CI(1.30,2.28)，P<0.001〕。

2.3.3亞組分析根據納入文獻特征，按研究對象年齡(≥65歲和<65歲)、研究類型(病例對照研究和隊列研究)及地域(中國臺灣和其他)進行亞組分析。結果顯示，各亞組有FGA、SGA暴露史者較無FGA、SGA暴露史者肺炎發病風險增加，差異有統計學意義(P<0.001,見表2、3)。

2.4敏感性分析分別采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法進行統計量合并，兩種方法獲得高度一致的結果(見表2、3)，提示結果穩健性良好。

2.5發表偏倚分析Begg檢驗(Z=0.75，P=0.348)與Egger檢驗(t=34,P=0.132)均提示不存在顯著的發表偏倚，至少是潛在的偏倚對結論無實質性影響。

圖2　有無FGA暴露史者肺炎發病風險比較的森林圖

Figure 2Forest plot of the comparison of the risk of pneumonia between patients with or without history of FGA exposure

圖3　有無SGA暴露史者肺炎發病風險比較的森林圖

Figure 3Forest plot of the comparison of the risk of pneumonia between patients with or without history of SGA exposure

表1　納入文獻基本特征

注：CAP=社區獲得性肺炎，NOS=紐卡斯爾-渥太華質量評價量表，FGA=第一代抗精神病藥，SGA=第二代抗精神病藥;a為RR

表2　FGA與肺炎關系的亞組分析

注：-為無此數值;a為RR

表3　SGA與肺炎關系的亞組分析

注：-為無此數值;a為RR

3討論

目前用于臨床的抗精神病藥主要分為兩大類,FGA主要作用于中樞多巴胺D2受體，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌噻噸、氯普噻噸、氟哌啶醇、五氟利多、舒必利等；SGA具有多受體、多靶標的作用特點，包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑等。自首個抗精神病藥氯丙嗪問世以來，抗精神病藥在各類急性和慢性精神疾病(如精神分裂癥、躁狂癥等)的治療中始終發揮著舉足輕重的作用，使60%～70%的患者癥狀得以改善。一項基于人群的調查顯示，意大利3%的社區居民正在服用抗精神病藥，在美國和英國也發現類似情況[16]。2005年，美國食品藥品監督管理局發起的對17項隨機對照試驗研究分析顯示，抗精神病藥使老年癡呆患者的死亡風險增加1.7倍，而肺炎是最主要的死亡原因[17]。近年來，不同國家和地區針對抗精神病藥和肺炎發病風險進行一系列研究，而結論不盡一致。

本研究通過納入病例對照研究、隊列研究進行Meta分析，探討FGA、SGA與肺炎發病風險的關系。結果表明，FGA、SGA均可增加肺炎的發病風險。按年齡、研究類型和地域實施的亞組分析也得出了一致的結論，提示抗精神病藥對肺炎發病具有促進作用[18]。然而本研究中，僅2篇文獻[12,14]納入的研究對象年齡<65歲，可能存在一定的發表偏倚；另外，Barnett等[19]對有抗精神病藥暴露史的患者調查發現，老年患者急性肺部感染和支氣管肺炎的發生率高于年輕患者，可能是與老年人抵抗力低下、藥物耐受性低、容易合并吞咽障礙等因素有關，關于年輕患者抗精神病藥與肺炎的發病風險仍需要更多相關研究。

關于抗精神病藥增加肺炎發病風險的機制仍不清楚，可能與以下因素有關：(1)大腦基底核多巴胺神經元調節P物質的生成，內生性P物質調節吞咽和咳嗽反射，抗精神病藥不同程度阻斷多巴胺而引起血漿P物質水平下降，造成吞咽和咳嗽反射減弱而導致誤吸(吸入)性肺炎[20-22]。(2)部分抗精神病藥激動毒薰堿M4受體，增加唾液分泌，從而導致吸入性肺炎，如氯氮平、奧氮平等[23]。文獻報道，服用氯氮平而流涎的發生率為31.0%～97.4%[24]。(3)使用抗精神病藥過程中發生過度鎮靜、困倦、體質量增加等，與抗精神病藥阻斷組胺受體有關[25-26]。如氯氮平同時阻斷α1和組胺(H1)受體，引起鎮靜效應，故患者夜間睡眠較深，易引起吸入性肺炎[27]。(4)FGA的作用機制為阻斷中樞多巴胺D2受體，極易引起以急性肌張力障礙、靜坐不能、類帕金森綜合征和遲發性運動障礙為主的錐體外系反應(EPS)，導致肺炎的發生[28-29]。(5)抗精神病藥的應用對白細胞有不同程度的抑制，少數出現粒細胞下降及粒細胞缺乏，感染機會增加[30-31]。

敏感性分析時，分別采用Mantel-Haenszel法和Inverse-Variance法進行統計量合并后得出結果一致，表明本研究的敏感性分析與發表偏倚分析結果穩定、可靠。但本研究仍存在一定的局限性：(1)本研究納入的文獻雖然均報道了抗精神病藥與肺炎的關系，但部分文獻納入患者疾病種類不一致、服用時間不具體、服用藥物具體類型不詳、結局評價不一致，因此難以嚴格歸類清楚，存在一定的臨床異質性；(2)納入文獻中有5篇病例對照研究[10-14]和1篇隊列研究[15]，病例對照研究為回顧性研究，病因推理能力相對較弱，下結論時需慎重；(3)本研究檢索語言限制為中、英文，但是由于相關中文文獻均不符合納入標準，所以本研究尚缺乏國內的相關數據；未納入未發表的文獻，因此可能存在一定的語種限制偏倚和發表偏倚；(4)納入文獻研究對象的疾病種類、種族、年齡、性別和地域分布也存在一定差異，可能會導致選擇偏倚的產生。

綜上所述，抗精神病藥可增加肺炎的發病風險，提示應對抗精神病藥暴露史的患者檢測肺炎，以便早期干預。

作者貢獻：董小方進行課題設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；王愛霞、王敏進行課題實施、評估、資料收集；劉延錦進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Meta Analysis of the Relation Between Antipsychotic Drug and the Risk of Pneumonia

DONGXiao-fang,LIUYan-jin，WANGAi-xia,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the association between antipsychotic drug exposure and the risk of pneumonia by meta analysis.MethodsA computer-based retrieval was made on PubMed,Web of Science,OVID,Elsevier,CNKI and Wanfang database with a time range from database establishment to July 2015.Two researchers separately conducted methodological quality evaluation using Newcastle-Ottawa Scale (NOS) and extrated data which mainly included the first author,publication time,region,research type,age,adjusting factors,sample size,outcome and effect size.ResultsWe included 6 pieces of literatures and 42 069 research subjects，and NOS score of each literature was over 5.Meta analysis of combined case-control study showed that patients with history of FGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of FGA exposure〔OR=1.73,95%CI(1.49,2.00),P<0.001〕,and patients with history of SGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of SGA exposure〔OR=1.92,95%CI(1.68,2.19)，P<0.001〕.Subgroup analysis based on age (≥65 and <65),research type (case-control study and cohort study) and region (Chinese Taipei and others) showed that patients with history of FGA and SGA exposure had higher risk of pneumonia than patients without history of FGA and SGA exposure(P<0.001).ConclusionFGA and SGA increase the risk of pneumonia,and the occurrence of pneumonia should be monitored when taking antipsychotic drug.

【Key words】Antipsychotic agents；Pneumonia；Meta analysis

基金項目：河南省醫學科技公關計劃(201403048)

通信作者：劉延錦，450052河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫院；E-mail：liu-yanjin@126.com

【中圖分類號】R 971.4 R 563.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.016

(收稿日期：2015-11-16；修回日期：2016-03-17)

·醫學循證·