眼用透明質酸鈉凝膠產品不良事件分析研究

【作者】尹建兵，張蘭，虞華，王雯浙江省醫療器械不良事件監測中心，杭州市，310009

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眼用透明質酸鈉凝膠產品不良事件分析研究

【作者】尹建兵，張蘭，虞華，王雯
浙江省醫療器械不良事件監測中心，杭州市，310009

【摘要】目的 調查和分析浙江省范圍內出現的醫療器械產品眼用透明質酸鈉凝膠的臨床使用多次不良事件。方法 將浙江省內從2009 年1月1日至2014年6月30日期間發生的與眼用透明質酸鈉凝膠產品相關的不良事件反饋情況，按照不良事件陳述和事件發生初步原因進行了分析和評價。結果 報告主要涉及四個方面。結論 應在保證產品質量不斷提升、產品物流措施得到有效控制、眼科專業人員的專業素養和操作技能水平不斷提高的前提下，防止該產品使用過程中嚴重不良事件的重復發生和蔓延。

【關 鍵 詞】醫療器械；不良事件；監測；透明質酸鈉；醫用透明質酸鈉凝膠；眼用透明質酸鈉凝膠

0　引言

透明質酸鈉從發現迄今已有近80年的歷史，早在1934年自牛眼玻璃體（hyaloid body）分離出一種含糖醛酸和氨基己糖的高分子多糖，命名為“hyaluronic acid”。近代研究表明，透明質酸鈉廣泛分布于動物和人體組織和細胞外基質中，在眼玻璃體、房水、滑液、皮膚及臍帶中含量較高。最早由臍帶提取，隨后由雞冠提取，現多由微生物發酵制取。透明質酸鈉物理性能方面具有高度黏彈性（粘滯性和彈性），獨特的流變學特性和假可塑性，以及內聚性和彌散性。生物相容性良好[2]，如無細胞毒性[3-4]等。目前，藥準字號的透明質酸鈉制品通常稱作“玻璃酸鈉注射液”，械準字號透明質酸鈉制品稱作醫用透明質酸鈉凝膠。早在20世紀70年代末，美國首先開發出可用于人體臨床的第一個含該物質的產品，該產品用于眼科顯微白內障手術[5]，主要功能是作為眼科顯微手術的手術墊，起臨時支撐手術空間用，便于眼科手術順利實施，后運用在人工晶體植入術[6]、青光眼手術[7]、角膜[8]移植手術等方面，起充填前房、輔助完成相關手術操作、避免和/或減輕眼組織損傷[9-10]。隨后此產品在骨科[11]、外科方面得到應用，骨科是作為關節功能改善劑用于關節潤滑、保護關節軟骨、輔助骨關節病的治療；腹腔手術[12]是輔助用于預防或減少腹(盆)腔手術的術后粘連；美容[13]方面是用于皮膚真皮深層至皮下淺層之間注射填充。

1　一般資料

1.1目前國內透明質酸鈉凝膠產品上市情況

從國家食品藥品監督管理總局官方網站[14]上獲取的信息（截止到2014年6月30日），目前在我國透明質酸鈉產品中具有有效醫療器械注冊證的廠家及產品注冊證的情況為：國內生產企業18家，產品有效注冊證書數量47張；國外生產企業6家，產品有效注冊證書數量12張。

眼用透明質酸鈉凝膠產品（又稱眼用粘彈劑）由國家食品藥品監督管理總局（以下簡稱國家局）根據風險程度納入第Ⅲ類醫療器械管理，管理類別號為6822。產品適用范圍在眼科方面的生產企業和注冊證情況：國內生產企業14家，有效注冊證20張；國外生產企業5家，有效注冊證數量6張。

2　眼用透明質酸鈉凝膠產品可疑不良事件信息來源

2.1浙江省內可疑不良事件數據

在2010年9月1日到2014年6月30日期間，筆者收集整理了浙江省內上報的45例透明質酸鈉產品不良事件報告。為了便于進行數據統計和分析，筆者根據上報報告中事件陳述內容進行了粗略規整：①凡涉及到：“外包裝漏氣、內包裝破損、玻璃注射器破裂、玻璃注射器螺口滑脫、螺口打滑脫落、透明質酸鈉凝膠中有暗色絲狀物或顆粒狀物等”表述規整到“產品內外包裝不完好（如玻璃注射器破損等）、透明質酸鈉凝膠性狀不良”；②凡涉及到“患者出現術后前房房水閃輝、大量細塵樣漂浮物、少許炎性滲出；患者出現前房渾濁明顯，視力不佳，醫生給予消炎治療后恢復正常的；患者術后發生前房積膿、眼痛、角膜水腫及視物不清，醫生給予消炎治療后痊愈；患者術后出現角膜內皮輕度皺褶、房水渾濁、虹膜表面見少量纖維素樣滲出，醫生給予消炎治療后痊愈等情況”表述規整到“出現術后炎癥反應”；③凡涉及到“患者出現術眼腫脹、灼痛、有灼刺感，需要降眼壓藥治療的；明顯眼壓升高，并伴有房水渾濁的；檢查時發現前房有殘留粘彈劑，患者眼壓高并給予降眼壓處理的；手術中有術前后眼壓明顯升高數據的或同時伴有角膜渾濁水腫的；術后出現眼壓高癥狀并伴有大量色素滲出的等情況”表述規整到“眼內壓升高類”。

通過規整，上述45例報告主要涉及四個方面：①產品外包裝不完好(如玻璃注射器破損等)、產品性狀不良；②術后炎癥反應；③一定程度的眼內壓升高；④角膜內皮水腫等。具體報告數及百分比見表1。

在經濟社會發展過程中，建筑行業存在一些“潛規則”，大多數的公路、鐵路、城市軌道交通項目屬于政府工程，在業主拖延或拖欠還款時，建筑施工企業因為各種原因不能催收，也忌憚借助法律手段來追討。他們會消極等待業主付款，未按照要求對所持有的應收賬款實施動態跟蹤分析。此外，還有一些建筑企業過分關注擴大企業規模，過度關注經營承攬、產值完成、利潤額等指標，未把應收賬款歸入企業管理者績效考核體系中，對無法及時收回和發生的壞賬追責力度不夠，未對應收賬款存在的風險給予重視，甚至對企業實際的經營成果存在過分夸大現象，使建筑企業出現“外強中干”現象，影響建筑企業的可持續發展。

2.2文獻檢索中可疑不良事件信息

通過文獻檢索，共有10587篇文獻涉及到該產品在骨科、眼科、婦科和美容方面的應用，其中以骨科關節腔潤滑方面運用報道最多。涉及到眼用方面的59篇臨床使用中，出現不良事件主要有五個方面（規整規則同本文中2.1表述）：①術后眼內壓短時間升高；②術后炎癥反應；③術后角膜明顯混濁（主要為角膜內皮混濁和基質水腫）；④出現視力下降，甚至出現失明[15]；⑤其他可能的不良反應。

表1　眼用透明質酸鈉凝膠產品使用中可疑不良事件表現Tab.1 The adverse events of Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel in use

2.3典型性不良事件

2.3.1術后炎性反應

因產品加工用原材料、生產工藝等因素，導致眼用粘彈劑成品中可能含有一定量的雜質（如醇類、蛋白質和核酸類等），其中微量醇類溶劑的存在將使產品在使用過程中對患者產生不同程度的刺激反應，如可致疼痛、視力下降甚至失明；而殘留的蛋白質和核酸等雜質會直接導致患者眼部炎癥反應。雜質中的醇類主要是因在產品提純和干燥工藝過程中使用到的醇類溶劑很難完全揮發掉所致，產品中殘留的蛋白質和核酸是因為產品采用微生物發酵制取，這就要求生產企業需嚴格控制產品原料中的雜質，加強工藝優化，從而通過控制乙醇和蛋白質、核酸的殘留量提升產品品質。產品中雜質導致患者炎癥不良反應一般發生在術后24 h內，表現為前房內炎癥細胞和光斑，通常在術后1周消失，同時應排除葡萄膜炎、感染等因素，這些因素導致的炎性反應明顯大于正常反應。術后炎癥反應可能還與醫護人員操作因素（手術間環境消毒不徹底、手術器械被污染帶菌、手術用灌注液流速等）和患者自身體質相關。

2.3.2眼內壓升高

眼用粘彈劑的特點是可在眼科手術中營造有效支撐空間，便于眼科手術操作，目前國內絕大多數眼用粘彈劑產品均滿足這個特性要求（即內聚型特征）。患者眼科術后，其眼內作為有效支撐空間的充填劑-眼用粘彈劑若清除不干凈，則常出現眼內壓暫時性升高、視線模糊等（產品固有眼內不良反應表現）。這就要求手術人員在手術結束時應將眼內充填劑盡可能清除徹底，避免出現眼內壓升高現象（同時應排除原有青光眼因素，因原有青光眼患者在術后24 h后眼壓[16]仍有升高癥狀）。眼用粘彈劑導致的眼內壓暫時性升高，一般出現在注入后3 h，在6 h～12 h達到高峰，術后24 h內趨于穩定。因相對分子質量越小，引起眼內壓升高的幾率越低，術后眼壓升高在臨床可接受范圍內，且在24 h內會自行消失，臨床上可不予后續處理（即為一過性眼壓升高）。若出現眼內壓升高，尤其是術后24 h后眼壓仍高于正常值時，可考慮該產品是否被沖洗徹底等因素，必要時可根據臨床診療情況適當結合降眼壓藥物治療。

2.3.3角膜內皮水腫

常規眼科手術中手術器械可能會對角膜內皮造成損傷，眼用粘彈劑本身具有一定黏彈性，可在角膜內皮細胞形成屏蔽，阻止刺激因子與細胞的接觸，從而達到保護角膜內皮功能。但同時因產品分子結構多為內聚型，在角膜內皮上常存在鋪展厚薄不均和鋪展面積不足，手術時導致角膜內皮保護不足而損傷角膜，目前臨床上出現了分子結構為彌散型的粘彈劑，可以很好地彌補產品在角膜內皮鋪展厚度和鋪展面的不足，可更好地保護角膜內皮等組織（如可以有效地避免眼科手術過程中各種眼科手術器械對眼角膜內皮的非預期觸碰損傷以及手術時超聲波等對角膜內皮超聲乳化[17-18]的震蕩創傷（超聲乳化震蕩傷是手術本身的并發癥）。臨床上若在手術中出現眼角膜內皮損傷等不良事件，一方面與手術人員的操作技能、手術熟練程度密切相關（主要影響因素），另一方面不排除產品本身固有特性是角膜水腫或渾濁的可能主要導致因素（內聚型的缺陷）。

3　產品不良事件原因分析及改進建議

通過對浙江省內開展眼用粘彈劑手術的醫療機構、生產企業實地走訪調研、查閱相關文獻資料等方式，我們對本文表1中涉及的可疑不良事件進行了原因分析，具體如下：

3.1產品質量控制

3.1.1產品內外包裝不完好（如玻璃注射器破損等）方面

嚴格從醫療器械不良事件定義而言，這類可疑報告應不屬于醫療器械不良事件范疇，屬于產品質量問題。從臨床上反映的這類問題來看，可能在產品生產、運輸、裝卸、倉儲過程以及使用階段質量控制不到位。從可疑事件主要表現：玻璃注射器出現裂痕、注射器乳突脫落、注射手柄斷裂等方面來看，要求我們的生產經營和使用單位在運輸、裝卸、倉儲和使用期間應建立相關標準操作規程，并做好相關質量記錄，尤其在輕拿輕放、避免野蠻裝卸，按產品使用說明書和醫療方面的規章規則操作，而這些規范性的質量控制指標應以驗證的結果參數為依據，如運輸過程中的碰撞試驗，通過相關碰撞試驗，獲取在確保玻璃注射器完好的前提下的碰撞極限參數，然后要求生產經營和使用單位按照含有該參數的運輸儲存規范操作，一方面確保產品中玻璃制品等內外包裝的完整性，另一方面也便于質量可追溯。

3.1.2產品性狀（可見異物等）

同樣嚴格從醫療器械不良事件定義而言，該條款應不屬于醫療器械不良事件范疇，屬于產品質量問題，但通過這個質量問題可間接反映生產經營和使用單位對該產品的質量控制情況，主要質量失控點可能是在產品的生產灌裝工序中接觸到受污染的玻璃注射器（如硅油等）、或者是在運輸過程、裝卸過程、倉儲過程出現玻璃注射器破損導致產品變質變硬所致。建議采取措施同3.1.1條款。

3.2貯存條件控制等其他可能因素

眼用粘彈劑產品的高分子結構對溫度具有敏感相關性，溫度越高，透明質酸鈉分子鏈發生降解速度越快。從筆者對我省開展眼用粘彈劑產品的醫療機構存儲產品的冷藏設備、冷藏環境等來看，還是存在明顯差距的，甚至有些醫療機構產品存儲采用的是家用冰箱，而非專用冷藏箱。經在我省上報的可疑不良事件報告未收集到因貯存條件而導致的不良事件信號，但從筆者在醫療機構和生產企業調研情況來看，醫療機構和生產企業都認為冷藏運輸和貯存對產品質量影響還是很大的。另外據筆者對部分生產企業專業技術人員的溝通，了解到他們正在進行眼用粘彈劑產品常溫保存驗證，產品儲存階段是否需要冷藏還在進一步驗證中。

4　結論

近年來，隨著眼用粘彈劑產品生產工藝日趨成熟，產品質量也日趨穩定，加上眼科專業人員操作技能水平的不斷提高，本品在眼科手術過程中的清除率也逐步提高，患者術后眼壓升高的幾率也越來越小，同時導致的患者眼膜內皮組織損害可能也越來越小。但醫療機構還需繼續加強對手術專業技術人員的專業培訓，提高本品在眼科手術中的清除率，減少因手術操作導致的患者眼膜內皮的損傷度和損傷率。

建議生產企業繼續提升產品品質，同時加強企業與物流、經營和使用單位的溝通聯系，必要時可引入激勵和處罰措施，切實從交付、運輸、裝卸、貯存和使用環節確保盡可能高的產品完好率（尤其是產品外購件玻璃注射器的質控完好率），確保醫療機構可以使用到合格高效的產品。

建議加強存儲管理，在沒有新貯存條件規定發布前，盡可能采用專用冷藏箱存儲，轉運采用冷藏設施設備，確保產品質量穩定和使用安全。

建議開展眼用粘彈劑手術的醫療機構加強手術環境、手術用器械物品、手術聯合用藥械等的安全。有些術后出現的疑似不良事件應客觀分析，如“患者頭痛、眼脹、惡心等疑似產品副作用”，同時建議加強醫患之間的交流解釋工作，如24 h內眼壓暫時升高，24 h后眼壓恢復正常均是正常的生理反應，不要因此導致患者的驚慌等。

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Analysis and Study of Adverse Event about Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel

【Writers】YIN Janbing, ZHANG Lan, YU Hua, WANG Wen
Zhejiang Medical Devices Adverse Event Monitoring Center, Hangzhou, 310009

【Abstract】Objective To investigate and analysis the multiple medical adverse events about Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel during clinical using in Zhejiang Province. Methods Analysis, evaluation of the related adverse events about the Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel according to adverse events and event primary reason statement which happened in the period from January 1, 2009 to June 30, 2014 in Zhejiang province. Results Reports mainly lelates to four aspects. Conclusions On the premise of the quality of the products will be continuously upgraded, and measures of products logistics will be effectively controlled, professional qualities and skills of department of ophthalmology will be constantly improved, prevent recurrence and spread of the serious adverse events during the using of process.

【Key words】medical device, adverse events, monitoring, Sodium Hyaluronate, medical Sodium Hyaluronate Gel, Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel

【中圖分類號】R943

【文獻標志碼】A

doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2016.02.018

文章編號：1671-7104(2016)02-0134-03

收稿日期：2015-11-06

作者簡介：尹建兵，E-mail: yjb08@cpuzj.com