神經膠質瘤與認知功能障礙關系的研究進展

熊曉燕，常履華

(昆明醫科大學a.研究生部2013級； b.第一附屬醫院神經內科，昆明 650000)

神經膠質瘤與認知功能障礙關系的研究進展

熊曉燕a，常履華b

(昆明醫科大學a.研究生部2013級； b.第一附屬醫院神經內科，昆明 650000)

摘要：神經膠質瘤是最常見的顱內腫瘤，其常見癥狀之一為認知功能障礙,認知功能的損害嚴重影響患者的生活。文章就神經膠質瘤導致的認知功能障礙的特點、機制及其評定量表、治療等作一綜述，為防治神經膠質瘤患者認知功能障礙提供參考。

關鍵詞：神經膠質瘤； 認知功能障礙； 篩查量表； 治療中圖分類號： R730.264； R749.1+4

文獻標志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)02-0095-04

認知功能障礙是顱腦腫瘤患者常見的重要臨床癥狀及并發癥之一，是影響腦腫瘤患者病死率的獨立危險因素[1]。神經膠質瘤是最常見的顱內腫瘤,約占中樞神經系統腫瘤的45%～50%[2]，神經膠質瘤患者往往有不同程度的認知功能障礙。持續性認知功能障礙則嚴重影響患者的生活質量及疾病預后[3]。筆者就神經膠質瘤與認知功能障礙關系的研究進展作一綜述。

1神經膠質瘤

神經膠質瘤又稱膠質細胞瘤，是發生于神經外胚層的各種腫瘤。病因尚不明確，可能與腫瘤起源、遺傳因素、電離輻射、污染的空氣、不良的生活習慣、感染等因素有關。神經膠質瘤惡性程度高，呈彌漫、浸潤性生長，難以徹底清除，手術后易復發，治療效果差[4]。根據WHO神經膠質瘤病理分級，將神經膠質瘤分為Ⅰ—Ⅳ級，其中Ⅰ—Ⅱ級為低級別神經膠質瘤，具有良性生物學特性，而Ⅲ—Ⅳ級為高級別神經膠質瘤，且病理分級不同，其預后有明顯的不同[5]。神經膠質瘤好發部位最多見于額葉，其次是顳葉、頂葉和枕葉，最少的是島葉，且不同類型的神經膠質瘤，其好發部位也不同[6]。因發病部位的的不同而導致不同的臨床癥狀，主要有神經系統缺損、慢性顱內壓增高、癇性發作、認知功能障礙等，最常見的癥狀是癇性發作和認知功能障礙[7]。根據詳細的病史及神經系統檢查，以及結合影像學等輔助檢查，可初步定性診斷，但其診斷金標準仍為病理檢查。

2認知功能障礙

認知是人類大腦接受外界信息，經過加工處理，認識、理解事物的過程，它包括記憶、時間定向、空間定向、計算、執行能力、結構能力、語言理解、表達及應用及判斷等多個認知域[8]。認知功能障礙是指上述幾項認知功能中的一項或多項受損，主要源于大腦皮質病變，其與額葉、顳葉、丘腦、基底核及頂葉關系密切，但是由于皮質-皮質下存在廣泛聯系，也可能來源于皮質下白質結構或小腦的損傷[9]。有學者從腦功能連接的角度分析神經膠質瘤患者認知功能障礙的原因，發現患者全腦網絡效率下降，高級認知功能的腦區定位并沒有象初級運動皮質的定位那樣精細，復雜的腦功能實現的基礎是龐大的腦結構和功能網絡，是多個過程的組合，而不是某個單一腦區、單一途徑[10]。認知功能不僅是一項獨立的預后因素,而且在提示腫瘤復發方面要早于CT和MRI改變。因此，評價認知功能應該成為腦腫瘤患者的一項必不可少的檢查[11]。

3認知功能障礙與神經膠質瘤的關系

3.1神經膠質瘤對認知功能障礙的影響

不同部位的神經膠質瘤對認知功能有不同的影響，局部癥狀和體征反映腫瘤對特定結構的影響，如額葉神經膠質瘤主要表現為記憶力、注意力、理解力的減退，顳葉神經膠質瘤常導致智力下降和記憶障礙，語言區神經膠質瘤則出現失語癥等認知功能障礙[12]。大量研究表明：位于額葉、額顳葉、顳葉的認知功能損害都較重且腫瘤越大，認知功能損害越大；額葉腫瘤患者在注意、記憶、計算上低于非額葉，且左額葉更為明顯[13-14]。低級別神經膠質瘤生長緩慢，由于大腦的代償和功能重建機制的作用，患者僅表現為與病變部位有關的、較輕的認知功能障礙，而高級別神經膠質瘤進展迅速，腫瘤呈侵襲性生長，早期即可出現整體的認知水平下降[15]，在執行功能和場景記憶上的受損范圍比低級別神經膠質瘤更廣[16]。另外，神經膠質瘤可能引起神經遞質的改變和慢性神經纖維的退變[17],導致遠隔皮質功能區的神經功能聯系中斷，進而影響認知功能。以上說明，神經膠質瘤位于左、右大腦半球和具體位置、腫瘤體積、廣泛的侵襲性生長對認知功能有不同的影響。

3.2腫瘤相關并發癥對認知功能障礙的影響

3.2.1癲癇

癲癇導致認知功能障礙的機制可能是：1)腦組織結構異常。癲癇反復發作可造成海馬區神經元壞死、缺失，且缺失程度與癲癇發作頻率相關[18]；神經元缺失可造成鄰近神經元間突觸連續性中斷和連接強度減弱，從而使患者的學習和記憶功能受損。2)神經遞質系統異常[19]。3)信號轉導通路受損[20]。4)癲癇發作、癇樣放電可導致神經代謝活動異常[21]。高級別神經膠質瘤患者的癲癇發生率為18%～52%[22]。然而，有研究顯示，低級別神經膠質瘤患者的癲癇發作較高級別神經膠質瘤更為頻繁，且更難控制[23]。于鳳穎等[24]對癲癇患者的認知功能進行綜合測評、記憶測評、Halstead-Reitan神經心理學成套測驗，結果表明，癲癇患者存在不同程度的認知功能障礙。癲癇患者認知功能損害的特點是以記憶力、注意力以及精神運動速度等方面的損害為主[25]。

3.2.2慢性顱內壓增高

神經膠質瘤患者的慢性顱內壓增高會導致腦組織長期低灌注，引起腦整體功能的持續下降，從而可能引起認知功能障礙[26]。

3.3相關治療措施對認知功能障礙的影響

3.3.1手術

神經膠質瘤的治療主要是手術。由于目前對于認知功能的保護觀念尚未形成，傳統觀點認為神經膠質瘤呈侵襲性生長，特別是對于額葉、顳葉等非功能區的神經膠質瘤,提倡廣泛切除[27]，但有研究報道，因神經膠質瘤而廣泛切除額葉、顳葉的手術會導致明顯的認知功能障礙[28]。另外，由于語言神經網絡與選擇性注意、決策能力方面存在廣泛、密切的聯系，語言區神經膠質瘤手術會增加認知功能障礙的風險，術后語言、記憶、執行功能可能出現惡化[29]；切除輔助運動區附近的神經膠質瘤亦可能增加長期認知功能障礙的風險，特別是在語言方面[30]，因此對于這些部位的神經膠質瘤手術切除范圍仍存在爭議，但是隨著顯微和微創神經外科技術的發展,Habets等[31]研究表明手術不會導致大多數患者的認知在短期內惡化。

3.3.2放療

據統計，每年大約有20萬名患者由于顱腦腫瘤接受腦部放療[32]，多達50%的患者將會產生某種形式的認知功能障礙[33]，其機制可能是：放療開放了血-腦屏障，導致腦血管損傷，腦組織缺血缺氧，進而引起炎癥反應，氧化應激產生大量的氧自由基，導致缺血后再灌注損傷，進而導致認知功能障礙[32]。當放療時，照射方式、照射范圍、照射劑量、分割劑量等的不同而對腦的損傷程度也會不同，長期的腦損傷可導致患者出現以下認知功能障礙：反應遲鈍、注意力不集中、執行能力下降、長短期記憶力下降、語言表達能力下降、癡呆等[34]。

3.3.3化療

接受輔助化療的腫瘤患者有約70%存在認知功能障礙[35]。因化療藥物的不同，其導致認知功能障礙機制的不同，而化療時間、聯合化療、是否同時接受放療等均會對認知功能障礙的程度有不同的影響[36]。

3.3.4抗癲癇藥物對認知功能障礙的影響

癲癇是神經膠質瘤患者常見的癥狀。對于神經膠質瘤患者，抗癲癇藥物的使用是比較常見的。抗癲癇藥物通過降低神經元興奮性或增強抑制性神經遞質的轉導作用來控制癲癇發作，與此同時，大腦的注意力、警覺性、記憶力等認知功能也受到了藥物的影響[37]。有研究顯示，卡馬西平、左乙拉西坦、丙戊酸等都會增加高級別神經膠質瘤患者的認知功能障礙，如記憶力下降等[38]。

4神經膠質瘤患者的認知功能障礙評價

認知功能障礙可能存在于神經膠質瘤患者的早期階段[39]，也是評估神經膠質瘤治療效果的重要指標之一。因此，對神經膠質瘤患者認知功能的評估和定期監測，應受到臨床醫師的重視。神經心理測試是診斷認知功能障礙的金標準[40]，但目前評測腦腫瘤患者認知功能障礙的篩查量表的選用并未統一，較為實用的有：1)簡易智能量表，包括定向、記憶、計算、語言、視空間、運用及注意力等30個項目，是目前國際上使用最為普遍的認知功能障礙篩查工具之一。簡易智能量表，其測驗簡單、易懂，操作方便、省時,具有良好的依從性，并易于發現隱匿的認知功能障礙；有助于術前神經功能評價，有利于個體化手術方案的制定，同時可對術后療效進行評估，以及對神經膠質瘤患者進行術前術后的認知功能障礙的定量評價[41]，而對記憶力檢查等過于簡單，特異性較低，易出現假陽性及假陰性。2)蒙特利爾認知評估量表，其是在簡易智能量表的認知項目設置和評分標準基礎上改良制定的，包括時間與地點定向、語言、計算、即時記憶與延遲記憶、結構模仿等，具有較好的敏感性、特異性。侯慶石等[39]采用蒙特利爾認知評估量表及簡易智能量表對308例神經膠質瘤患者認知功能的差異進行比較，結果表明，蒙特利爾認知評估量表在患者認知功能障礙中的敏感性大大高于簡易智能量表，而特異性與簡易智能量表相近，亞項設置更為合理，能夠全面評價患者的認知功能。3)改良后的Loewenstein認知功能評定量表，包括定向、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織和思維運作等，其良好的信度與效度在國外已得到證實[42]，且操作簡單，實用性強，可用于臨床腦損傷后認知功能障礙的評定，適合應用于認知功能障礙的深入評定或研究，對于神經膠質瘤患者尤為實用。

5認知功能障礙的治療

持續的認知功能障礙嚴重影響患者的生活，在神經膠質瘤的治療中認知功能的保護應受到重視。對于神經膠質瘤本身，其手術治療應在保護大腦功能區的前提下實現最大范圍的安全切除腫瘤[43]，也可以結合術前MRI及磁共振彌散張量成像-纖維束追蹤進行評估,并利用顯微外科手術，最大限度地和安全地切除神經膠質瘤[44]，以減少腫瘤本身導致的認知功能障礙。對于合并有癲癇的神經膠質瘤患者，應利用腦電圖、腦磁圖及影像學等檢查對癲癇灶進行定位，在切除腫瘤的同時切除致癇灶，不僅可以減少術后癲癇的發生，而且能夠避免術后長期服用抗癲癇藥物，明顯減少癲癇發作及抗癲癇藥物對認知功能的影響[13]。另外，調整放療方式、采用低毒性藥物進行化療可以盡量減少放療、化療對認知功能的影響，在治療過程中適時的給予改善神經功能藥物(如多奈哌齊、莫達非尼、維生素E等)有保護和提高認知功能的效果[45-46]。早期診斷、早期微創治療及規范化、個體化的放化療是改善神經膠質瘤患者認知功能預后的重要因素。

6小結

神經膠質瘤腫瘤本身、腫瘤相關并發癥、治療措施都可能從不同方面損害患者的腦功能,因而神經膠質瘤患者存在廣泛的認知功能障礙(注意力、長短期記憶、視覺空間、計算、數字符號、填圖等能力的下降)，嚴重影響患者的學習、工作和生活，早診斷、早治療，個體化的治療是改善預后的重要因素。相信隨著大量基礎、臨床、影像學及免疫治療、基因治療、神經心理測試等的研究進展以及顯微外科、神經內鏡、激光等微創手術的發展，神經膠質瘤及其導致的認知功能障礙的機制會更加具體、詳盡，亦能找到有效的治療方法。

參考文獻：

[1]TosoniA，FranceschiE，ErmaniM，etal.Emozolomidethreeweeksonandoneweekoffasfirstlinetherapyforpatientswithrecurrentorprogressivelowgradegliomas[J].JNeurooncol，2008，89(2)：179-185.

[2]劉福生.努力提高腦膠質瘤的診治水平[J/CD].中華臨床醫師雜志:電子版，2013，7(14)：6222-6224.

[3]TangY，LuoD，RongX，etal.Psychologicaldisorders,cognitivedysfunctionandqualityoflifeinnasopharyngealcarcinomapatientswithradiation-inducedbraininjury[J].PLoSOne，2012，7(6)：e36529.

[4]董方，薛金才，王小虎.惡性腦膠質瘤的綜合治療[J].國際腫瘤學雜志，2014，41(11)：816-820.

[5]LouisDN，OhgakiH，WiestlerOD，etal.The2007WHOclassificationoftumoursofthecentralnervoussystem[J].ActaNeuropathol，2007，114(2)：97-109.

[6]高振山，李新鋼.膠質瘤臨床及病理學特點的回顧性分析[D].濟南：山東大學，2013.

[7]PostiJP，BoriM，KaukoT，etal.Presentingsymptomsofgliomainadults[J].ActaNeurolScand，2015，131(2)：88-93.[8]中國防治認知功能障礙專家共識專家組.中國防治認知功能障礙專家共識[J].神經病學與神經康復學雜志，2006，3(2)：98-100.

[10]XuH，DingS，HuX，etal.Reducedefficiencyoffunctionalbrainnetworkunderlyingintellectualdeclineinpatientswithlow-gradeglioma[J].NeurosciLett，2013，543：27-31.

[11]LucchiariC，BotturiA，SilvaniA，etal.Cognitivestrategiesandqualityoflifeofpatientswithhigh-gradeglioma[J].SupportCareCancer，2015，23(12)：3427-3435.

[12]AlomarSA.Clinicalmanifestationofcentralnervoussystemtumor[J].SeminDiagnPathol，2010，27(2)：97-104.

[13]陳忠平，魏大年.腦膠質瘤相關認知功能障礙的研究進展[J].中國神經精神疾病雜志，2009，35(6)：379-381.

[14]余漢輝，周東，彭龍，等.腦腫瘤患者認知功能障礙的研究[J].中國臨床神經外科雜志，2011，16(4)：193-195.

[15]GiovagnoliAR.Investigationofcognitiveimpairmentsinpeoplewithbraintumors[J].JNeurooncol，2012，108(2)：277-283.

[16]MiottoEC，JuniorAS，SilvaCC，etal.Cognitiveimpairmentsinpatientswithlowgradegliomasandhighgradegliomas[J].ArqNeuropsiquiatr，2011，69(4)：596-601.

[17]NelpTB，McGovernRA，McKhannGM.Whygliomapatientsseize：addingmorepathologicalGABAtotheglutamatehypothesis[J].Neurosurgery，2014，75(6)：N10-N11.

[18]NobiliP，ColciaghiF，FinardiA，etal.Continuousneurodegenerationanddeathpathwayactivationinneuronsandgliainanexperimentalmodelofseverechronicepilepsy[J].NeurobiolDis，2015，83：54-66.

[19]EngelT，AlvesM，SheedyC，etal.ATPergicsignallingduringseizuresandepilepsy[J].Neuropharmacology，2015，pii：S0028-3908(15)30165-30169.

[20]MichelM，GreenCL，LyonsLC.PKAandPKCarerequiredforlong-termbutnotshort-terminvivooperantmemoryinAplysia[J].LearnMem，2010，18(1)：19-23.

[21]BlumenfeldH，VargheseGI，PurcaroMJ，etal.Corticalandsubcorticalnetworksinhumansecondarilygeneralizedtonic-clonicseizures[J].Brain，2009，132(Pt4)：999-1012.

[22]KimYH，ParkCK，KimTM，etal.Seizuresduringthemanagementofhigh-gradegliomas:clinicalrelevancetodiseaseprogression[J].JNeurooncol，2013，113(1)：101-109.

[23]RosatiA，TomassiniA，PolloB，etal.Epilepsyincerebralglioma：timingofappearanceandhistologicalcorrelations[J].JNeurooncol，2009，93(3)：395-400.

[24]于鳳穎，王穎.癇患者認知功能障礙相關因素分析[J].中國老年學雜志，2012，32(10)：2061-2062.

[25]朱國行.癲癇患者認知功能障礙的發生機制與影響因素[J].中國社區醫師，2011，27(39)：5.

[26]張瀧，陳翔.缺血性腦損傷與額葉相關神經認知功能障礙[J].國際神經病學神經外科學雜志， 2009，36(3)：245-248.

[27]AghiMK，NahedBV，SloanAE，etal.Theroleofsurgeryinthemanagementofpatientswithdiffuselowgradeglioma：asystematicreviewandevidence-basedclinicalpracticeguideline[J].JNeurooncol，2015，125(3)：503-530.

[28]KleinM.Treatmentoptionsandneurocognitiveoutcomeinpatientswithdiffuselow-gradeglioma[J].JNeurosurgSci，2015，59(4)：383-392.

[29]SatoerD，VorkJ，VischBrinkE，etal.Cognitivefunctioningearlyaftersurgeryofgliomasineloquentareas[J].JNeurosurg，2012，117(5)：831-838.

[30]SatoerD，KloetA，VincentA，etal.Dynamicaphasiafollowinglow-gradegliomasurgerynearthesupplementarymotorarea：aselectivespontaneousspeechdeficit[J].Neurocase，2014，20(6)：704-716.

[31]HabetsEJ，KloetA，WalchenbachR，etal.Tumourandsurgeryeffectsoncognitivefunctioninginhigh-gradegliomapatients[J].ActaNeurochir，2014，156(8)：1451-1459.

[32]AttiaA，PageBR，LesserGJ，etal.Treatmentofradiation-inducedcognitivedecline[J].CurrTreatOptionsOncol，2014，15(4)：539-550.

[33]AtallahV，GarielF，GillonP，etal.Radiotherapyforgliomasinadults:Whatarethestakesofthefollow-up?[J].CancerRadiother，2015，19(6/7)：603-609.

[34]DurandT，BernierMO，LégerI，etal.Cognitiveoutcomeafterradiotherapyinbraintumor[J].CurrOpinOncol，2015，27(6)：510-515.

[35]PrabhuRS，WonM，ShawEG，etal.Effectoftheadditionofchemotherapytoradiotherapyoncognitivefunctioninpatientswithlow-gradeglioma：secondaryanalysisofRTOG98-02[J].JClinOncol，2014，32(6)：535-541.

[36]劉璐，周農.癲癇對認知功能影響的研究[J/CD].中華臨床醫師雜志：電子版，2013，7(14)：6554-6556.

[37]deGrootM，DouwL，SizooEM，etal.Levetiracetamimprovesverbalmemoryinhigh-gradegliomapatients[J].NeuroOncol，2013，15(2)：216-223.[38]EkL，AlmkvistO，WibergMK，etal.Earlycognitiveimpairmentinasubsetofpatientswithpresumedlow-gradeglioma[J].Neurocase，2010，16(6)：503-511.

[39]侯慶石，周東，陳飛，等.MMSE和MoCA對腦腫瘤患者認知功能評估的應用比較[J].中國臨床神經外科雜志，2013，18(6)：356-358.

[40]吉宏明，胡昌辰，張剛利，等.簡易精神狀態檢查表在膠質瘤患者認知功能評價中的初步應用[J].腫瘤研究與臨床，2012，24(5)：311-312.

[41]崔立軍，謝青，鮑勇，等.改良Loewenstein認知評定量表的效度及信度研究[J].中國康復醫學雜志，2011，26(7)：615-618.

[42]尹春，高廣忠，殷榮健.腦膠質瘤手術治療68例療效分析[J].中國現代藥物應用，2012，6(22)：29-30.

[43]YangX，RenYM，HuiXH，etal.Applicationoftechnicalstrategiesforsurgicalmanagementofadultintrinsicpontinegliomas：aretrospectiveseries[J].IntJClinExpMed，2015，8(4)：5175-5185.

[44]DyeNB，GondiV，MehtaMP.Strategiesforpreservationofmemoryfunctioninpatientswithbrainmetastases[J].ChinClinOncol，2015，4(2)：24.

[45]GehringK，SitskoornMM，AaronsonNK，etal.Interventionsforcognitivedeficitsinadultswithbraintumours[J].LancetNeurol，2008，7(6)：548-560.

[46]楊學軍，江濤，陳忠平，等.腦膠質瘤的規范化和個體化治療與臨床實踐[J].中國神經精神疾病雜志，2009，35(6)：321-322.

(責任編輯：胡煒華)

ResearchProgressinRelationshipbetweenGliomaandCognitiveImpairment

XIONGXiao-yana，CHANGLv-huab

(a.2013 Grade of Department of Graduate School；b.Department of Neurology,First Affiliated Hospital，Kunming Medical University，Kunming 650000，China)

ABSTRACT：Glioma is the most common intracranial tumor.One of the common symptoms of glioma is cognitive impairment,which seriously affects the lives of patients.This paper reviews the characteristics,mechanisms,rating scales and treatment of glioma-induced cognitive impairment to provide a reference for the prevention and treatment of this disease.

KEY WORDS：Glioma; cognitive impairment; screening scale; treatment

收稿日期：2015-07-29

基金項目：云南省衛生內設研究機構科技計劃項目(2012WS00100)

作者簡介：熊曉燕(1990—)，女，碩士研究生，主要從事腦血管病的診治研究。 通信作者： 常履華，副教授，E-mail：changluh@yahoo.com.cn。

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.039