兒童慢性咳嗽呼出氣一氧化氮水平檢測與氣道高反應性的相關性研究

張家偉，孟 帥，劉 群，徐小評

(成都市第二人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610017)

兒童慢性咳嗽呼出氣一氧化氮水平檢測與氣道高反應性的相關性研究

張家偉，孟 帥，劉 群，徐小評

(成都市第二人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610017)

目的 研究慢性咳嗽患兒呼出氣一氧化氮(fraction of expired nitric oxide，F(xiàn)eNO)水平與支氣管激發(fā)試驗結果的相關性，探討能否應用FeNO預測慢性咳嗽患兒氣道高反應性。方法 選擇我院小兒呼吸內科門診就診的300名慢性咳嗽患兒，進行FeNO、肺功能和乙酰甲膽堿為激發(fā)劑的支氣管激發(fā)試驗檢查，根據(jù)激發(fā)試驗結果進行分組，其中支氣管激發(fā)試驗陽性組135例，陰性組165例。結果 陽性組患兒的FeNO值為21.5 ppb(16.0～36.5 ppb)，陰性組的FeNO值為17.0 ppb(12.0～22.5ppb)，差異有統(tǒng)計學意義(P= 0.000)；FeNO預測氣道激發(fā)試驗結果的最佳閾值為30.5 ppb，敏感性為29.2%，特異性為96.6%，陽性預測值88.9%，陰性預測值65.0%；FeNO與FEV1%下降20%時吸入的乙酰甲膽堿累積劑量(PD20-FEV1)之間不存在劑量相關性(r=-0.0.86，P= 0.345)。結論 慢性咳嗽患兒的FeNO值對于氣道高反應性有一定的預測作用。當FeNO> 30.5 ppb時預測支氣管激發(fā)試驗陽性的準確性較高，提示患兒存在氣道高反應性；當FeNO< 30.5 ppb時，不能對支氣管激發(fā)試驗陽性或陰性做出預測，需進一步行支氣管激發(fā)試驗以判斷氣道的反應性。

呼出氣一氧化氮；支氣管激發(fā)試驗；氣道高反應性；慢性咳嗽；兒童

臨床上大于4周的咳嗽被稱為慢性咳嗽[1]，中國兒童慢性咳嗽病因構成比多中心研究結果表明，中國兒童慢性咳嗽的主要病因依次為咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、呼吸道感染和感染后咳嗽及其他各種病因[2]。對慢性咳嗽患兒進行相關疾病的鑒別診斷時，需行支氣管激發(fā)試驗檢查，以明確是否存在氣道高反應性。呼出氣一氧化氮(fraction of expired nitric oxide，F(xiàn)eNO)是呼吸道黏膜細胞的一氧化氮合成酶(NOS) 合成的。近年來，相關研究認為FeNO水平可直接反應哮喘患兒的氣道炎癥，尤其是嗜酸性粒細胞性炎癥，與支氣管肺泡灌洗液和誘導痰嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、總IgE等各種嗜酸炎癥指標相關性良好，且其檢測方法具有安全、操作簡便、無創(chuàng)、可重復性好的特點[3，4]。由于氣道高反應性可以由慢性炎性變態(tài)反應所引發(fā)，故FeNO與氣道高反應性是否存在相關性，存在怎樣的相關性等問題格外引人關注，但目前的研究結果存在爭議，尚無統(tǒng)一結論。本研究擬通過分析慢性咳嗽患兒FeNO與支氣管激發(fā)試驗結果的相關性，探討能否應用FeNO預測慢性咳嗽患兒氣道高反應性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年7月至2015年10月于我院小兒呼吸內科門診就診，并完成FeNO、肺功能及支氣管激發(fā)試驗檢查的慢性咳嗽患兒。關于慢性咳嗽的診斷符中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[1]。具體入選標準如下：①年齡6～18歲，可配合完成FeNO及肺功能等相關檢查；②咳嗽持續(xù)4周以上，且咳嗽為唯一癥狀；③肺部影像學檢查(X-Ray或CT)檢查未見異常；④24小時內未應用支氣管擴張劑；⑤4周內無急性上、下呼吸道感染；⑥4周內無全身應用或吸入糖皮質激素；⑦既往無慢性肺部疾病史。共有300例慢性咳嗽患兒最終參與并完成了本項研究，其中男154例，女146例，年齡7.0歲(6.0～9.0歲)，病程3.0月(2.0～7.0月)。根據(jù)激發(fā)試驗結果進行分組，其中支氣管激發(fā)試驗陽性組135例，陰性組165例，兩組患兒的年齡、性別、BMI值和病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。

1.2 方法 ①FeNO測定：患兒靜息狀態(tài)，在行肺功能及支氣管激發(fā)試驗檢查之前先行FeNO測定。采用無錫生產(chǎn)納庫侖呼氣分析儀進行FeNO 檢測。FeNO 測定根據(jù)美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS /ERS) 專門委員會推薦的FeNO 標準化測定指南[4]進行。一次呼吸聯(lián)機檢測技術是“金標準”技術，受試者吸入無NO 氣體至肺總容量，并以50 ml/s的恒定氣流呼氣，直至檢測結束。FeNO 的單位用parts per billion 表示，1ppb = 1 × 10-9mol/L。②肺功能測定：采用德國AEGER公司生產(chǎn)的肺功能儀進行測試。應用肺量測定法獲得最大氣流—容積曲線，測定第1秒用力呼氣容積占預計值的百分比(FEV1%)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)、最大呼氣中期流量25%～75%占預計值百分比(MMEF 25%～75%)。所有患兒反復接受測量至少3 次，變異率不超過5%，取個人最佳值。③支氣管激發(fā)試驗檢查：采用乙酰甲膽堿為激發(fā)劑進行激發(fā)試驗，吸入乙酰甲膽堿劑量依次為0.015、0.06、0.24和0.96 mg。在試驗過程中，當FEV1較基礎值下降大于20%時，可判斷激發(fā)試驗陽性；若吸入最大濃度后，仍未達上述標準，則為氣道反應正常，激發(fā)試驗陰性。以FEV1%下降20%時吸入的乙酰甲膽堿累積劑量(PD20-FEV1)為定量指標。激發(fā)試驗結束后予吸入支氣管擴張劑沙丁胺醇，以緩解患兒癥狀，經(jīng)過10分鐘后測定肺功能，指標恢復后終止試驗。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。偏態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用非參數(shù)分析進行檢驗；正態(tài)分布資料用均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗。為判別FeNO預測支氣管激發(fā)試驗結果的有效性，繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)，以Youden’s Index法得出FeNO的最佳閾值。相關性分析采用Spearman相關分析。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 FeNO、肺功能和支氣管激發(fā)試驗的檢測結果

支氣管試驗陽性組的FeNO值、FEV1/FVC%、MMEF 25%～75%指標比較，差異有統(tǒng)計學意義；兩組FEV1%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P= 0.078)。見表1。

表1 兩組FeNO、肺功能和支氣管激發(fā)試驗指標比較

2.2 FeNO預測支氣管激發(fā)試驗 為明確FeNO對于支氣管激發(fā)試驗的判別作用，繪制ROC曲線(見圖1)。曲線下面積為0.670，95%可信區(qū)間為0.606～0.734。根據(jù)Youden’s Index最大值法，得出FeNO預測氣道激發(fā)試驗結果的最佳閾值為30.5 ppb，相對應的敏感性為29.2%，特異性為96.6%，陽性預測值88.9%，陰性預測值65.0%。

圖1 FeNO判定支氣管激發(fā)試驗結果的ROC曲線

2.3 FeNO與PD20-FEV1的相關性 對于支氣管激發(fā)試驗陽性的患兒，其PD20-FEV1值呈偏態(tài)分布，故采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)差表示為0.220 mg(0.100 mg，0.380 mg)。根據(jù)Spearman相關分析結果顯示，慢性咳嗽患兒FeNO測定值與PD20之間無相關關系(r=-0.0.86，P= 0.345)。

3 討論

FeNO是一種能夠反應慢性咳嗽患兒氣道炎癥的有效、安全、簡易的檢測方法。2012年美國胸科協(xié)會制定的指南[5]指出，F(xiàn)eNO能夠幫助哮喘診斷和管理，但FeNO與氣道高反應性之間的關系較復雜，因為在生理條件下，NO本身具有微弱的舒張平滑肌作用，能夠抑制氣道高反應的產(chǎn)生，但同時其又是導致氣道水腫的血管擴張劑，并且NO轉化生成的過氧化亞硝酸鹽亦可導致氣道反應性升高[3]。

我們的研究結果顯示，F(xiàn)eNO在支氣管激發(fā)試驗陽性組與陰性組間存在顯著差異(P< 0.01)。通過ROC曲線的方法，我們得出FeNO對于支氣管激發(fā)試驗的結果有一定預測作用的結論。當FeNO大于30.5ppb，預測支氣管激發(fā)試驗陽性的準確率較高，提示存在氣道高反應性，其特異性為96.6%，陽性預測值可達88.9%。盡管特異性較高，但其陽性預測作用仍不是盡善盡美，因為在某些病理狀態(tài)下可出現(xiàn)氣道反應性正常而FeNO增高的情況，如嗜酸性支氣管炎[6]。與高特異性相反，30.5ppb這個最佳閾值的預測敏感性很低為28.7%，陰性預測值亦僅為65.0%，也就意味著FeNO在30.5ppb以下不能對支氣管激發(fā)試驗陽性或陰性做出預測，不能對患兒的氣道反應性情況作出準確判斷。這種情況下，進一步完善支氣管激發(fā)試驗檢查對于判斷氣道高反應性是否存在是很有必要的。

此前進行的一些關于FeNO幫助檢測氣道高反應性的研究，所得出的FeNO最佳閾值以及相應的敏感性、特異性均存在差異。2008年在日本成年人中進行的研究結果顯示，慢性咳嗽患者的FeNO預測支氣管激發(fā)試驗結果的最佳閾值為38.8 ppb，相對應的敏感性為79.2%，特異性為91.3%[7]。2012年在比利時成年人中的研究結果表明，可疑性哮喘患者的FeNO預測支氣管激發(fā)試驗結果的最佳閾值為34ppb，相對應的敏感性為35%，特異性為95%[8]。2013年在上海成年人中進行的研究顯示，慢性咳嗽患者的FeNO預測支氣管激發(fā)試驗結果的最佳閾值為22.5ppb，相對應的敏感性為71.43%，特異性為97.37%[9]。而在2010年意大利的一項過敏性鼻炎和哮喘兒童的研究中，F(xiàn)eNO預測支氣管激發(fā)試驗結果的最佳閾值為32ppb，相對應的敏感性為81.7%，特異性為88.7%[10]。此前進行的相關研究的樣本量均較小，且大部分的研究結果來自于成人，兒童的研究少。本文是針對慢性咳嗽兒童進行的研究，且樣本量相對前人的研究而言較大，但是對于兒童FeNO預測支氣管激發(fā)試驗結果，提示氣道存在高反應性的最佳閾值，以及相對應的敏感性、特異性的確定，仍需更多的大樣本量研究。

炎癥與高反應性從兩個不同的方面反應氣道情況，但同時它們也是哮喘疾病的本質特征，二者之間究竟存在怎樣的相關性尚不明確，仍需進一步討論。在目前的研究中，F(xiàn)ENO與PD20、PC20是否存在劑量相關性存在很大爭議。本研究結果認為FeNO與PD20之間不存在劑量相關性，即氣道炎性反應水平與氣道高反應性并不一致。有國內外的兒童及成人的相關研究結論與我們的結果相似，認為FeNO與PC20、PD20之間無劑量相關性[7，9，11]。而有些研究結論與我們的不同，認為FeNO與PC20之間存在良好劑量相關性，二者呈負相關。在過敏性鼻炎和哮喘兒童中進行的研究結果顯示，哮喘患兒以及哮喘合并鼻炎患兒的FeNO與PC20之間均存在劑量相關性[10]。在另外兩項來自成人的研究也都認為慢性咳嗽患者的FeNO與PC20之間存在良好劑量相關性[12]。在本研究中，沒有針對慢性咳嗽患兒的過敏原進行全面的檢測及統(tǒng)計分析，而患兒目前的過敏性狀態(tài)可能對結果產(chǎn)生一定程度的影響。有研究表明特應性體質兒童的FeNO值會高于非特應性體質者，且過敏原的數(shù)量與FeNO值存在正相關[13～15]。故研究對象中有特應性體質患兒所占的比例可能會影響FeNO與PD20之間的劑量相關性，這需進一步的試驗研究證實。

此外，本研究中對于兩組患兒的肺功能結果也進行了統(tǒng)計比較，結果表明激發(fā)試驗陽性組的FEV1/FVC%和MEF 25%～75%值較陰性組減低，兩個指標分別提示大氣道和小氣道功能。考慮是咳嗽變異性哮喘或呼吸道感染引發(fā)管腔分泌物增加，管腔變窄，從而導致大、小氣道的阻力均有所增高。

綜上所述，慢性咳嗽患兒的FeNO值對于氣道高反應性有一定的預測作用。當FeNO> 30.5 ppb時預測支氣管激發(fā)試驗陽性的準確性較高，提示患兒存在氣道高反應性；當FeNO< 30.5 ppb時，不能對支氣管激發(fā)試驗陽性或陰性做出預測，需進一步行支氣管激發(fā)試驗以判斷氣道的反應性。

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R562.2+5

A

1672-6170(2016)04-0076-04

2016-01-12；

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