某婦幼保健院門診超說明書用藥情況分析

甘可蘭，王利平，劉　怡

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某婦幼保健院門診超說明書用藥情況分析

甘可蘭，王利平，劉怡

[關(guān)鍵詞]超說明書用藥；處方；臨床科室

藥品說明書是指國家食品藥品監(jiān)督管理部門（FDA）批準，用以指導用藥的產(chǎn)品說明性文書。超說明書用藥（unlabeled uses，off-label uses）指藥品使用時的適應證、給藥途徑、適用人群或用法用量等不在FDA批準的藥品說明書以內(nèi)的用法[1]。我國尚無超說明書用藥的相關(guān)法規(guī)，雖然廣東省藥學會在2010年制定了《藥品未注冊用法專家共識》，為我國第一部由專業(yè)學會發(fā)布的針對超說明書用藥提供指導意見的行業(yè)規(guī)范[2]；四川省藥學會也在2013年就超說明書用藥發(fā)布了專家共識[3]，但這些行業(yè)規(guī)范和專家共識都不具備法律效力。筆者所在醫(yī)院是婦幼保健院，面臨的患者大多是兒童和孕產(chǎn)婦等特殊人群，超說明書用藥應更加謹慎。為促進該院臨床合理用藥，現(xiàn)對2014年8月—2015年7月該院臨床科室超說明書用藥處方的合理性、安全性和必要性進行分析探討。

1　資料與方法

1.1資料來源2014年8月—2015年7月，每月隨機抽取產(chǎn)科、婦科、兒科、生殖內(nèi)分泌科處方100張，共4800張，其中超說明書用藥處方586張。

1.2方法采用累積分科統(tǒng)計的方法，內(nèi)容包括（患者年齡、就診科室、臨床診斷、藥品名稱、規(guī)格、劑量、給藥途徑等）。以國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的最新版藥品說明書為標準，從適應證、給藥途徑、給藥劑量、適用人群、禁忌證等方面來判斷，凡與藥品說明書相關(guān)規(guī)定不相符者即判定為超說明書用藥。

2　結(jié)果與分析

2.1超說明書用藥總況本次抽查的586張超說明書用藥處方問題主要表現(xiàn)在：超適應證、超給藥劑量、超給藥途徑、超適用人群、超給藥頻次及超禁忌證方面。其中超適應證處方數(shù)最多，分布于每個臨床科室；其次是超給藥劑量處方，在婦科、生殖內(nèi)分泌科居多。既涉及適應證又涉及給藥劑量的處方26張，既涉及適應證又涉及給藥途徑的處方14張，既涉及適應證、給藥劑量又涉及給藥頻次的處方9張，故合計處方數(shù)大于586張。見表1。

表1　筆者所在醫(yī)院2014年8月—2015年7月超說明書用藥情況

2.2超說明書用藥處方科室分布從抽查的四個科室處方來看，都存在超說明書用藥現(xiàn)象，從本次的調(diào)查情況來看，兒科的超說明書用藥最為突出，所占比例最高（34.30％），詳見表2。

表2　筆者所在醫(yī)院2014年8月—2015年7月超說明書用藥處方科室分布

2.3各科室超說明書用藥情況分析

2.3.1產(chǎn)科超適應證用藥：如硝苯地平片（10mg/片），說明書上的適應證是治療心絞痛及高血壓，臨床用于治療先兆早產(chǎn)。硝苯地平是鈣離子通道拮抗藥，2014年中華醫(yī)學會指南推薦硝苯地平用于抑制宮縮[4]，其機制是子宮平滑肌細胞動作電位復極階段選擇性地抑制鈣離子的內(nèi)流，使胞質(zhì)內(nèi)離子濃度減少，從而有效抑制子宮活動。鹽酸利托君是美國FDA通過的用于治療先兆早產(chǎn)的β-受體興奮藥，熊員紅等的研究發(fā)現(xiàn)，硝苯地平對于孕產(chǎn)婦不論是宮縮抑制的起效時間還是抑制時間均較使用鹽酸利托君好，且口服方便，成本低，患者經(jīng)濟負擔小，易耐受等優(yōu)勢[5]?！吨袊鴩姨幏郊吠扑]硝苯地平的使用方法為10mg舌下含服，每4～6h/次，不超過3 d[6]。維生素B6片（10mg/片），說明書中用于預防和治療維生素B6缺乏癥，如脂溢性皮炎、唇干裂，也可用于減輕妊娠期嘔吐。臨床用于產(chǎn)后回奶，200mg，3次/d，共5～7 d。維生素B6是水溶性維生素，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)與下丘腦-垂體-卵巢軸的關(guān)系而抑制催乳激素的合成，達到回乳效果。中華醫(yī)學會臨床診療指南婦產(chǎn)科學分冊推薦維生素B6用于產(chǎn)后回奶。

超禁忌證用藥：甲硝唑片（0.2 g/片），說明書上規(guī)定孕婦及哺乳期婦女禁用，臨床用于治療孕婦細菌性或滴蟲性陰道炎。甲硝唑能自由地通過胎盤屏障，因此在很多國家都禁用于孕婦，特別是早孕期婦女。但國外Burtin等對孕早期服用甲硝唑的人群進行追蹤、隨訪，未發(fā)現(xiàn)與胎兒致畸有關(guān)[7]。Diavcitrin等對196例早孕期服用甲硝唑的婦女進行了隨訪，以同一妊娠期未用藥者為對照，研究發(fā)現(xiàn)兩組新生兒畸形發(fā)生率沒有明顯差異，筆者認為使用推薦劑量的甲硝唑，不會增加胎兒畸形的危險[8]?！吨袊鴩姨幏郊吠扑]妊娠合并滴蟲性或細菌性陰道炎的藥物治療：初次首選甲硝唑0.4 g，2次/d，連續(xù)7 d；或甲硝唑2 g，單次口服[6]。近幾年我國孕婦服用甲硝唑治療陰道細菌和滴蟲性感染較為廣泛，但它在妊娠期應用的安全問題仍值得關(guān)注。

2.3.2婦科超適應證、超給藥途徑：米索前列醇片（200μg/片），說明書中的用法是治療十二指腸潰瘍和胃潰瘍，臨床用于與米非司酮序貫合并使用，終止停經(jīng)49 d內(nèi)的妊娠，用法是單次口服600μg；宮腔鏡檢查術(shù)前擴張宮頸，用法是術(shù)前給予400μg陰道放置。2003年，F(xiàn)DA通過了米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于妊娠49 d內(nèi)人工流產(chǎn)的注冊申請。2007年，世界衛(wèi)生組織將米索前列醇收入基本藥品目錄，用于藥物流產(chǎn)和引產(chǎn)。米索前列醇用于擴張宮頸主要是通過激活膠原溶解酶，致使膠原纖維被分解，組織逐一被松弛而達到軟化宮頸的目的[10]。世界婦產(chǎn)科學會推薦它在宮腔鏡操作前用于宮頸擴張，并制定了米索前列醇在生殖衛(wèi)生領(lǐng)域運用的治療指南[9]。

超適應證用藥：屈螺酮炔雌醇片（優(yōu)思明），每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg，屬于復方短效口服避孕藥（combined oral contraceptive，COC），說明書上的適應證是避孕。臨床用于調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、止血。2009年，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會內(nèi)分泌學組在臨床診斷治療指南中指出，對于無排卵型功血的治療，止血和調(diào)經(jīng)可使用復方短效口服避孕藥[11]。

超適應證、超劑量用藥、超給藥頻次：戊酸雌二醇片（補佳樂，1mg/片），說明書上的適應證是與孕激素聯(lián)合使用補充人工月經(jīng)周期中自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏；宮頸黏液的改善，一般1mg/ d。臨床用于宮腔粘連；稽留流產(chǎn)清宮前；產(chǎn)后回奶的治療。宮腔粘連常見于多次刮宮后子宮內(nèi)膜功能層的破壞，從而使月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)。戊酸雌二醇片屬于天然的雌激素制劑，邱瑜等研究發(fā)現(xiàn)，在宮腔鏡分離粘連后，使用較大劑量的雌激素治療，可使子宮內(nèi)膜增殖，盡快修復創(chuàng)面，預防再粘連的發(fā)生[12]，推薦劑量，3mg/次，3次/d，連續(xù)使用3個月。稽留流產(chǎn)因胎盤組織機化，與子宮壁緊密粘連，使刮宮困難，若適量補充雌激素能夠使子宮對前列腺素的敏感性增加，有利于蛻膜的剝脫及排出，臨床常規(guī)口服米非司酮、米索前列醇治療前開始口服戊酸雌二醇片5mg，3次/d，服用3d[13]?！秼D產(chǎn)科學》第六版認為是產(chǎn)后退奶方法之一，即大劑量雌激素抑制垂體催乳素的分泌而退奶[14]?！冬F(xiàn)代婦產(chǎn)科治療學》也認為補佳樂用于回奶劑量3mg，3次/d，連用5～7 d[15]。

2．3．3兒科超適應證用藥：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（金雙歧，0.5 g×24片），說明書中適應證是用于治療腸道菌群失調(diào)引起的腹瀉，慢性腹瀉，抗生素治療無效的腹瀉及便秘，臨床用于新生兒黃疸的治療。新生兒黃疸是新生兒臨床上常見的疾病，是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起患者皮膚等器官黃染而致。金雙歧是由雙歧桿菌、乳桿菌、嗜熱鏈球菌三種活性成分組成，可有效降低體內(nèi)脂肪酸的生成，促進白蛋白奪取膽紅素的結(jié)合位點，從而降低游離膽紅素含量[16]?！秲嚎茖W》第八版中也明確了金雙歧可通過減少膽紅素的肝腸循環(huán)治療新生兒黃疸[17]。

超適用人群用藥：頭孢克洛干混懸劑（?？虅?，125mg×6包），說明書中是用于敏感菌引起的感染，給出了成人和小兒的用量，但1個月內(nèi)小嬰兒使用的安全性和療效尚未確立。臨床用于新生兒呼吸道感染，《實用新生兒》（第四版）中明確了?？虅诳捎糜谛律鷥篬18]。

超給藥途徑用藥：制霉菌素片（50萬U/片），說明書上的用法是口服治療消化道念珠菌病。臨床上常用法是涂抹口腔的方法治療小兒鵝口瘡，張文玉等的研究報道中指出，小劑量低濃度藥物多次涂抹口腔能大大減少患者咽下藥物的量（10萬U/ml的藥物涂口腔，4～6次/d），從而減輕或避免胃腸道不良反應的發(fā)生[19]。

2．3．4生殖內(nèi)分泌科超給藥劑量用藥：黃體酮注射液（20mg/支），說明書上用法用量為肌肉注射，使用劑量一般10～20mg/d。臨床用于輔助生殖技術(shù)中（assisted reproductive technology，ART），黃體酮的劑量為40～100mg/d，明顯超過了說明書中的常用劑量。ART中控制性促排卵（controlled ovarion hyperstimulation，COH）及卵泡抽吸會使黃體功能明顯降低，因此取卵后需要大劑量的黃體的支持。目前黃體酮是黃體支持的首選藥物，國內(nèi)外均有以高劑量黃體酮在輔助生殖技術(shù)中進行黃體支持的報道[20]，但其最佳治療劑量尚有爭議[21]。

超適應證用藥：阿司匹林片（0.1 g/片）一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，說明書上的適應證是用于發(fā)熱、疼痛及類風濕性關(guān)節(jié)炎等。臨床用于ART中改善子宮內(nèi)膜條件，提高體外受精（IVF）的妊娠率。阿司匹林能抑制環(huán)氧合酶（COX），減少血栓素A2 （TXA2）和前列腺素（PGs）的合成，緩解血管收縮和血小板的聚集，從而豐富子宮內(nèi)膜的供血，易于胚胎的著床。國外研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林能增加排卵率[22]；改善人體子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、阻力指數(shù)（RI），增加血流灌注[23]，同時可能抑制組胺、血小板活性因子等，對胚胎著床不利的一面；通過維持TXA2、PGI2平衡，防止抗心磷脂抗體（ACA）對滋養(yǎng)細胞的損害[24]。但Ying等在小鼠的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，在胚胎著床前使用阿司匹林會對胚胎造成毒性及引起胎兒畸形，并呈劑量依賴關(guān)系[25]，可能通過影響胚胎COX和碳酸酐酶（CA）的表達造成胚胎毒性。阿司匹林在ATR中的應用尚有爭議，需要進一步的研究明確其對母胎的安全性和對胚胎著床的作用，故臨床應用時應權(quán)衡利弊，選擇最佳藥物治療方案。

3　小結(jié)

超說明書用藥就像一把雙刃劍，在臨床醫(yī)學不斷探索和實踐，臨床藥物研究迅速發(fā)展，而藥品說明書更新滯后，不一定能代表該藥目前最新的治療及應用信息，超說明書用藥拓展了藥物的使用范圍，在某種意義上促進了臨床藥物治療學的發(fā)展，發(fā)揮了它在臨床應用中必要性和合理性的一面；然而超說明書用藥在解決了臨床難題的同時，由于沒有大量的臨床研究數(shù)據(jù)支持和FDA部門的允許，又容易給患者和醫(yī)療執(zhí)業(yè)者帶來危險性的一面。2004年—2008年，美國FDA共收到38例由硫酸奎尼丁引起的嚴重不良反應報告，其中僅有1例為適應證內(nèi)用藥引起，其余37例均為超說明書用藥[26]。2010年發(fā)生在上海市第一人民醫(yī)院使用“阿瓦斯汀”治療老年“濕性黃斑變性”，結(jié)果導致61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀[27]。由此可見，超說明書用藥存在的風險性已毋庸置疑，相關(guān)機構(gòu)應加快制定有關(guān)超說明書用藥的管理制度及文件，規(guī)范使用超說明書用藥。對于臨床普遍使用、有充分循證醫(yī)學證據(jù)、能使患者能得到及時、有效治療的超說明書用藥，可以讓患者簽署《超說明書用藥知情同意書》，降低用藥風險，減少醫(yī)患糾紛。對于無循證醫(yī)學證據(jù)支持、不合理甚至不必要的超說明書用藥應加以限制，保證患者用藥的安全性及醫(yī)務人員職業(yè)的風險性。

筆者所在醫(yī)院隨機抽取的4800張?zhí)幏街?，?86張存在超說明書用藥情況，占抽查處方數(shù)的12.21％。該院是婦幼保健院，就診的人員大多是孕產(chǎn)婦和兒童等特殊人群，由于倫理學因素，缺乏大量的臨床研究資料，導致藥品說明書中對于孕婦和兒童的用藥信息缺乏或不全，也增加了超說明書用藥的處方比例。本次門診抽查的超說明書處方中，大多數(shù)超說明書用藥都是有循證醫(yī)學證據(jù)支持的，但也有部分用法存在爭議。如：阿司匹林在輔助生殖技術(shù)中的應用，雖然國外有研究報道，阿司匹林能有效提高胚胎種植率和臨床妊娠率；但也有文獻報道，在胚胎著床前使用阿司匹林會對胚胎造成毒性及引起胎兒畸形。臨床需要進一步的研究，明確其對母胎的安全性和對胚胎著床的作用。又如：黃體酮在ATR應用中的最佳劑量問題，甲硝唑在孕早期婦女中應用的安全性問題，臨床也缺乏大樣本、多中心的相關(guān)研究資料。鑒于從患者用藥安全性和醫(yī)務人員職業(yè)風險性分析，建議該院臨床醫(yī)師停止對患者使用尚存在爭議的藥品。

同時，該院應加快制定“超說明書用藥管理規(guī)范”，包括管理制度、管理流程、超說明書用藥申請表和知情同意書、臨床藥師的藥學建議、藥事管理委員會的審批意見等。同時臨床醫(yī)師在用藥時應注意權(quán)衡利弊，盡量按照藥品說明書中的規(guī)定要求使用藥物，盡量規(guī)避醫(yī)療風險。臨床藥師應加強與醫(yī)師的溝通，加大循證醫(yī)學證據(jù)及超說明書用藥引發(fā)的不良反應數(shù)據(jù)的收集工作，協(xié)助醫(yī)師制訂最佳有效地藥物治療方案，保障患者得到安全，有效的藥物治療。

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[2015-10-21收稿，2015-11-18修回]

[本文編輯：劉一洋]

[中圖分類號]R969.3

[文獻標志碼]B

DOI：10.14172/j.issn1671-4008.2016.05.022

[作者單位]610000四川成都，成都市錦江區(qū)婦幼保健院藥劑科（甘可蘭，王利平，劉怡）