ROMA與TSGF聯合檢測在早期卵巢上皮癌風險評估中的應用價值

伍　仙，何樹光，謝婉瑩

(湖南中醫藥高等專科學校附屬第一醫院檢驗科，湖南株洲 412000)

·論著·

ROMA與TSGF聯合檢測在早期卵巢上皮癌風險評估中的應用價值

伍仙，何樹光，謝婉瑩

(湖南中醫藥高等專科學校附屬第一醫院檢驗科，湖南株洲 412000)

摘要:目的探討卵巢上皮癌風險預測模型(ROMA)與腫瘤特異性生長因子(TSGF)聯合檢測在卵巢上皮癌風險評估中的應用價值。方法采用雅培i2000化學發光儀(微粒子免疫法)檢測 85例卵巢上皮癌患者(卵巢癌組，Ⅰ期46例、Ⅱ期39例)，88例卵巢良性腫瘤患者(良性腫瘤組)，81例健康女性體檢人員(健康對照組)血清人附睪蛋白4(HE4)與糖類抗原CA125Ⅱ(CA125Ⅱ)水平，結合女性絕經情況計算出ROMA值；同時用日立7600-120全自動生化分析儀(速率法)檢測其血清TSGF水平,并對單項及組合檢測診斷早期卵巢癌的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值進行比較,探討其聯合診斷的效能。結果卵巢癌患者組血清中CA125Ⅱ、HE4、TSGF水平及ROMA值均明顯高于良性腫瘤組及健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。ROMA及TSGF聯合檢測對卵巢癌診斷的敏感性為89.4%，特異性為98.9%，陽性預測值98.7%，陰性預測值90.6%，與單項檢測卵巢癌敏感性和特異性相比，差異有統計學意義(P<0.05)。結論ROMA聯合TSGF檢測對于早期卵巢上皮癌風險評估具有很高的臨床應用價值，適用于臨床首診患者及健康體檢女性的卵巢上皮癌早期風險評估。

關鍵詞:卵巢上皮癌;風險預測模型;腫瘤特異性生長因子;風險評估;聯合檢測

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌之后，列居第3位，近年來其發病率和病死率仍有上升趨勢，早發現、早診斷、早治療是卵巢癌治療的關鍵[1]。目前卵巢癌的檢查方法主要有：病理學檢查、B超、CT、腫瘤血清學標志物等[2]。血清腫瘤標志物檢查簡便、快速、患者接受度高，且從理論上講，腫瘤血清標記物應早于病理影像學指標出現，是合適的腫瘤篩查輔助指標，但目前大多數腫瘤標志物大多為腫瘤相關抗原，單項檢測特異性和敏感性不能滿足臨床需求，因此選擇合適的腫瘤血清學標志物進行聯合檢測具有重要的臨床意義。人附睪蛋白4(HE4)2002年被證實為卵巢癌血清標志物[3]，在卵巢上皮癌患者的血清中有高水平的表達。糖類抗原CA125Ⅱ(CA125Ⅱ)是2014NCCN卵巢癌指南推薦應用最多的卵巢癌血清腫瘤標志物。CA125Ⅱ高水平的表達主要見于上皮卵巢癌患者血清中，但敏感性和特異性均不夠理想，尤其是假陽性率較高[4]。腫瘤特異性生長因子(TSGF)作為早期惡性腫瘤的篩查指標，近年來廣泛應用于早期腫瘤的篩查。卵巢上皮癌風險預測模型(ROMA)作為卵巢上皮癌風險評估模型已經應用于臨床實踐，但在國內缺多中心研究數據[5]。本研究探討雅培i2000卵巢上皮癌ROMA與TSGF聯合檢測對卵巢上皮癌風險評估的應用價值并進行相關分析。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年3月至2015年6月在本院婦產科初次住院并確診為卵巢上皮癌患者85例，其中Ⅰ期46例，Ⅱ期39例，均經病理確診，年齡23～72歲，平均41歲；卵巢良性腫瘤患者88例，包括卵巢囊腫、子宮肌瘤、巧克力囊腫等，年齡21～67歲，平均36歲；均為首診患者，且未進行過治療；健康對照組81例，均為本院體檢中心健康體檢女性，年齡20～68歲，平均38歲，肝腎功能未見異常，盆腔B超均未見異常，無腫瘤家族史。所有研究對象的絕經判定標準為60歲以上或小于60歲且自然閉經1年以上，卵泡刺激素(FSH)、雌激素水平處于絕經期范圍。

1.2標本采集嚴格執行血清標本采集標準化規程分別抽取卵巢癌患者、良性腫瘤患者及健康體檢婦女空腹靜脈血5 mL，所有標本均自然凝集60 min，3 500 r/min離心10 min，立即分離血清進行上機檢測。標本外觀均無肉眼可見異常，無溶血、脂血。

1.3檢測方法與試劑采用雅培i2000全自動化學發光分析儀(微粒子發光法)檢測研究對象血清中的HE4與CA125Ⅱ，并由儀器自帶軟件自動計算出ROMA值；ROMA計算公式為(公式由雅培公司專用軟件提供)：未絕經女性，PI=-12.0+2.38×LN(HE4)+0.0626×LN(CA125Ⅱ)；絕經女性，PI=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125Ⅱ)，ROMA(%)=[Exp(PI)×100]/[1+Exp(PI)](式中，PI為預測指數；LN為自然對數)；采用日立7600-120全自動生化分析儀(速率法)檢測研究對象血清中的TSGF。所有檢測均嚴格按照科室SOP文件要求執行，嚴格按照儀器及試劑說明書的操作流程進行，檢測前均進行儀器校準，所有檢測均同步進行質控檢測，室內質控在控，室間質評合格。HE4與CA125Ⅱ檢測試劑均為雅培公司原裝試劑、校準品、質控品；TSGF檢測試劑為湖南新大陸公司原裝試劑、校準品、質控品。

1.4參考范圍及判定標準絕經前人群：ROMA<7.4%為卵巢上皮癌低風險，絕經后人群：ROMA≥7.4%為卵巢上皮癌高風險；絕經前人群：ROMA<25.3%為卵巢上皮癌低風險，絕經后人群：ROMA≥25.3%為卵巢上皮癌高風險；絕經前人群：HE4≤70 pmol/L；絕經后人群：HE4≤140 pmol/L。CA125Ⅱ參考范圍為0～35 U/mL，TSGF參考范圍為TSGF≤64 U/mL。軟件判定絕經前和絕經后患者的ROMA值臨界值分別為7.4%和25.3%，高于臨界值定為卵巢上皮癌高風險(陽性)；低于臨界值定為卵巢上皮癌低風險(陰性)。血清HE4絕經前和絕經后患者的臨界值分別為70 pmol/L和140 pmol/L。高于臨界值定為陽性，低于臨界值定為陰性。聯合檢測：其中任一指標高于參考范圍定為陽性，所有指標為陰性判定為陰性。

1.5統計學處理采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析，用中位數(四分位數法)表達呈偏態分布的定量資料，組間比較采用非參數Kruskai-Wallis秩和檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1各組HE4、CA125Ⅱ、ROMA、TSGF測定值比較卵巢上皮癌組(絕經前+絕經后)與卵巢良性腫瘤組HE4、CA125Ⅱ、ROMA、TSGF分別兩兩比較，各指標均顯著高于良性腫瘤組，且差異有統計學意義(P<0.01)；良性腫瘤組(絕經前+絕經后)與健康對照組HE4、CA125Ⅱ、ROMA、TSGF值分別兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2卵巢上皮癌組絕經前人群與絕經后人群比較卵巢上皮癌患者HE4、ROMA絕經前與絕經后人群比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。卵巢上皮癌早期患者CA125Ⅱ、TSGF值絕經前與絕經后人群比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1　　各組人群(絕經前+絕經后) HE4、CA125Ⅱ、ROMA、TSGF檢測值中位數比較

*：P<0.01，與良性腫瘤組比較。

表2　　卵巢癌組絕經前人群與絕經后人群HE4、CA125Ⅱ、ROMA、TSGF檢測值中位數比較

表3　　卵巢癌組HE4、CA125Ⅱ、ROMA、TSGF

2.3卵巢上皮癌組聯合檢測敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值對各檢測項目進行敏感性及特異性分析顯示，ROMA的特異性為97.7%，顯著高于HE4(92.0%)、CA125Ⅱ(89.8%)、TSGF(72.7%)；血清TSGF的敏感性(82.3%)顯著高于HE4(67.6%)、CA125Ⅱ(61.8%)、ROMA(72.4%)，但特異性較低；而聯合檢測ROMA和TSGF靈敏度(89.4%)和特異度(98.9%)均明顯提高，且差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

3討論

卵巢癌發病機制及致病因素尚未完全闡明。早期臨床特征并不明顯，無特異性的臨床表現，容易誤診、漏診。按照國際婦產聯合會卵巢癌治療指南，不同分期的卵巢癌治療方式大為不同，治療效果差異很大。尋找敏感性和特異性高的早期卵巢癌診斷指標是卵巢癌臨床診斷研究發展的方向[6]。在B超、CT等無法發現微小腫瘤的情況下通過血清腫瘤標志物聯合檢測來評估診斷腫瘤疾病具有十分重要的臨床價值。

國際婦產科聯合會2014版的分期以及組織分型，卵巢上皮癌占到卵巢惡性腫瘤的90%以上[7],由于其他組織類型標本極少，臨床上難以收集，本研究只收集了病理診斷為上皮性卵巢癌患者標本，因此HE4、CA125Ⅱ、ROMA與TSGF在其他組織類型的卵巢癌患者中表達程度還有待進一步研究。本研究通過雅培i2000與日立7600-120全自動生化分析儀聯合檢測ROMA與TSGF指標，來進行早期卵巢上皮癌診斷的回顧性研究，發現二者聯合檢測的敏感性、特異性、陽性預測值以及陰性預測值均高于單獨檢測。HE4、CA125Ⅱ在卵巢上皮癌Ⅰ、Ⅱ期患者中敏感性分別為67.6%、61.8%，由于未收集Ⅲ、Ⅳ 期卵巢上皮癌標本，HE4、CA125Ⅱ、ROMA與TSGF敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值是否與卵巢癌分期相關，還有待進一步研究。鑒于HE4其最佳臨界值在國內缺乏多中心大樣本研究，存在一定的差異，尚無統一標準[8]，本研究直接采用雅培公司提供的參考值作為其臨界值。

CA125Ⅱ是2014NCCN卵巢癌指南推薦應用最多的卵巢癌血清腫瘤標志物，特別是最常用的監測卵巢癌復發的指標。有文獻報道：在監測晚期復發時的敏感性、特異性、陽性預測值分別為79.0%、95.0%、100.0%，1%健康婦女、3%良性卵巢腫瘤、6%非卵巢相關的良性疾病可有血清CA125Ⅱ水平升高。在子宮內膜異位癥、盆腔結核、炎癥等甚至高達50%～70%。但卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者敏感性約61.8%[9]，Moore等[10]學者通過聯合CA125Ⅱ與HE4用Logistic回歸分析得出ROMA指數。2011年FDA通過批準了ROMA指數，用來分析卵巢癌的風險評估。雅培i2000全自動化學發光儀自帶軟件自動計算出ROMA值，其優點為臨床大大節省人工計算時間，由于ROMA值綜合了HE4、CA125Ⅱ以及患者絕經狀態等因素，使得評估卵巢上皮癌風險更加客觀。在卵巢上皮癌患者中ROMA特異性、陽性預測值分別為97.7%、96.4%。

TSGF作為早期惡性腫瘤的篩查指標，具有良好的敏感性，在卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期患者中為82.3%，與ROMA聯合評估卵巢上皮癌的敏感性、特異性得到進一步提高，比較二者單獨檢測其差異有統計學意義(P<0.05)。研究顯示多模式檢查可能會增加卵巢癌檢出率，如超聲、CA125Ⅱ、HE4、ROMA模型、TSGF，尤其是某些高危人群如BRCA突變，有家族史的人群。因此筆者建議常規進行多模式聯合運用，以提高檢出率，如ROMA與TSGF聯合檢測應用于卵巢癌早期篩查，特別是高危人群的早期篩查能進一步提高早期卵巢癌診斷率，有利于發現更為早期的卵巢癌，有利于婦科良性腫瘤與惡性腫瘤的鑒別診斷，為臨床醫生提供一個新的評估、診斷、鑒別指標，大大提高卵巢癌五年生存率。

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Clinical value of combined detection of ROMA index and TSGF levels in the risk assessment of early epithelial ovarian cancer

WuXian,HeShuguang,XieWanying

(DeparmentofClinicalLaboratory,theFirstHospitalAffiliatedtoHunanCollegeofTraditionalChineseMedicine,Zhuzhou,Hunan412000,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinical value of combined detection of ROMA index and the tumor specific growth factor(TSGF) levels in the risk assessment of early epithelial ovarian cancer patients.MethodsSerum levels of HE4 and CA125Ⅱwere detected using Abbott i2000 chemiluminescence apparatus in 85 patients with ovarian cancer,88 patients with ovarian benign disease and 81 healthy controls,the ROMA index were calculated by ovarian cancer risk assessment software in combination with menopausal status;the serum levels were detected using the Hitachi 7600-120 automatic biochemical analyzer.The diagnostic values of the tumor markers were analyzed by sensitivities,specificities,positive predictive value and negative predictive value.ResultsThe ROMA index and CA125Ⅱ,HE4,TSGF levels in the ovarian cancer group were significantly higher than those in ovarian benign disease and healthy groups,the differences were statistically significant(P<0.05).The sensitivity speficity,positive predictive value and negative predictive value of combined detection of ROMA index and TSGF levels were 89.4%,98.9 %,98.7% and 90.6%.respectively,the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionCombined detection of ROMA risk prediction model with TSGF levels has a high clinical value for evaluating the risk of early ovarian epithelial carcinoma,and it is probably suitable for the risk assessment of early epithelial ovarian cancer for patients at first visit and healthy women.

Key words:epithelial ovarian carcinoma;ROMA;TSGF;risk assessment;joint detection

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.010

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)10-1327-03

(收稿日期：2015-11-26)