血清降鈣素原與潰瘍性結腸炎的相關性研究進展

徐 俐 綜述，甘華田 審校

(1.四川大學華西醫院 a.消化內科，b.老年醫學中心，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院城東病區消化內科，四川 成都 610101)

△通訊作者

血清降鈣素原與潰瘍性結腸炎的相關性研究進展

徐 俐1a，2綜述，甘華田1b△審校

(1.四川大學華西醫院 a.消化內科，b.老年醫學中心，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院城東病區消化內科，四川 成都 610101)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，具體的發病機制未明，其中腸道細菌感染是UC發生的重要誘因。血清降鈣素原(serum procalcitonin，PCT)是細菌感染的重要標志物，由此推測PCT可能對UC的診斷和病情評估具有重要臨床價值。目前國內外已有研究發現PCT與UC的活動度、預后有一定相關性，本文就兩者的臨床相關性作簡要綜述。

血清降鈣素原；潰瘍性結腸炎；腸道細菌感染

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病變好發于直腸和乙狀結腸的黏膜及黏膜下層，呈連續性彌漫性分布，臨床表現為腹痛、腹瀉、解黏液膿血便[1]，部分患者可伴有關節、眼睛、皮膚損傷及肝膽管類疾病。多數研究認為UC屬于自身免疫性疾病的一種，發病機制可能和感染、遺傳、自身免疫及神經精神等多種因素有關，上述因素導致腸道黏膜免疫系統異常反應，從而引起慢性炎性病變。其中，腸道細菌感染被認為是UC的一項獨立危險因素。在UC的發生、發展及轉歸過程中，始終有慢性炎癥存在，炎性細胞在趨勢因子作用下引起結直腸黏膜和黏膜下層發生炎性改變，同時分泌多種炎性細胞因子參與該過程，促炎細胞因子增加(如TNF-α、IL-6)、抗炎細胞因子減少(如IL-4、IL-10)將導致UC病情加重[2]。

UC的診斷和病情活動度的評估主要依靠臨床癥狀、內鏡檢查、病理活檢及放射造影[3]，但是創傷大，較難用于監測病情。臨床上多采用C反應蛋白、血沉和白細胞等傳統指標監測UC的嚴重程度，但目前國內外有研究發現血清降鈣素原(serum procalcitonin，PCT)與UC有一定相關性，為臨床上評估UC病情及活動度提供了另一種方法。PCT由Moya等[4]于1975年發現，1993年Assicot等[5]首次報道細菌感染的患者血清PCT濃度明顯升高，由此開拓了PCT的研究方向。PCT是血清降鈣素的前肽，是一種無激素活性的糖蛋白，由116個氨基酸組成，其相對分子質量約為13000，半衰期為25～30小時[6]。PCT來自于第11號染色體(11p 15.4)上的單拷貝基因，轉錄后在甲狀腺濾泡旁細胞粗面內質網翻譯成PCT前體，TNF-α與IL-6分別對PCT的產生具有調控作用[7]。TNF-α是一種蛋白因子，由Caswell等[8]于1975年發現，主要由革蘭陰性菌脂多糖激活的單核巨噬細胞產生。TNF-α可增強T、B淋巴細胞及單核巨噬細胞的功能，能與多種細胞因子協同作用，誘導炎癥介質產生，是公認的介導UC的細胞因子。IL-6是一個具有多種潛能的細胞因子，UC的炎性病變可能與IL-6的過度產生有一定關系[2]。

生理情況下甲狀腺C細胞產生極少量的PCT，由特異蛋白酶將PCT剪切為降鈣素、降鈣蛋白和N-末端殘基[9]，健康人的血清中PCT濃度一般<0.1 ng/ml，在體內穩定存在，當機體嚴重感染時PCT可升高至1000 ng/ml，相當于正常人的2000倍[10]。在細菌感染等病理情況下，PCT可同時由肝臟巨噬細胞和單核細胞，肺、腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞分泌，感染后2小時即可在血清中監測出，12～24小時達到峰值[11]，感染控制后2～3天恢復正常水平。同時PCT的濃度不受機體免疫抑制狀態的影響，當機體處于嚴重細菌感染，即使患者處于免疫抑制狀態或尚無明顯的臨床表現，PCT濃度也可明顯升高，并且PCT升高程度與感染的嚴重程度呈正相關[6]。

1 腸道細菌與PCT、UC的相關性

人體腸道內有近500種細菌群體，數量約為1×1014[12]，主要位于結腸和末端小腸[13]。當發生腸道細菌感染時，腸道的定植菌(如大腸桿菌、擬桿菌等)增殖并產生細菌內毒素，促進PCT釋放入血，血清PCT水平升高[14]。Sellon等[15]研究發現通過敲除IL-10基因造成免疫缺陷的小鼠在腸道無菌環境下不會發生結腸炎，重新恢復腸道正常菌群狀態即表現出腸道慢性炎癥。Guslandi[16]研究發現越靠近肛側的大腸細菌濃度越高，而UC的好發部位和最嚴重的部位恰好是細菌濃度最高的遠端大腸，說明人體胃腸道細菌的分布與UC的好發部位相吻合。

與健康人相比，UC患者結腸樣本中的黏膜存在著嚴重的細菌感染[17～20]。在活動期 UC 患者的腸道內，類桿菌和梭狀芽孢菌明顯增多，且與UC病程嚴重度呈正相關[21]。de Souza等[22～23]發現UC患者腸道大腸埃希菌較健康對照組增加。Roediger等[24]發現UC患者糞便中的硫酸鹽還原菌較健康人增加。Pilarczyk-Zurek等[25]發現活動期UC患者病變腸段的大腸埃希菌增加。以上研究報道均說明腸道菌群與UC的發生發展密切相關。除此之外，UC患者腸道中雙歧桿菌、乳桿菌數量顯著減少也是目前國內外比較一致的觀點[26]。

2 PCT與UC

臨床上多采用C反應蛋白、血沉、白細胞評估UC的病情活動度，但存在較低的靈敏度和特異性。PCT是細菌感染的可靠指標，同時PCT也被用于評估慢性炎癥和自身免疫性疾病，如肺韋格納肉芽腫[27]、系統性紅斑狼瘡、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎[28]。鑒于上述觀點以及腸道細菌與UC、PCT的相關性，推測PCT可能是UC病情與活動度的判斷指標之一。

2.1 PCT在UC患者與健康對照組的對比 國外Shigeo等[29]研究發現UC患者PCT水平較健康對照組顯著升高。國內劉建輝等[30～37]研究同樣發現UC患者PCT水平明顯高于健康對照組。上述研究表明PCT可作為監測UC病情的指標。另外在國內的研究中，楊旭光等[35，36，38]發現緩解期UC患者PCT水平高于健康對照組，而周霞等[37]發現緩解期UC患者PCT水平與健康對照組差異無統計學意義，這需要更多研究以證明PCT是否與緩解期UC有相關性。

2.2 PCT與UC嚴重程度、活動度的相關性 Shigeo等[29]研究發現重度UC患者血清PCT較輕、中度UC患者的PCT升高(但PCT在輕、中度UC患者和健康對照組之間對比差異無統計學意義)，Mayo評分為3分的UC患者血清PCT較2分UC患者的PCT明顯升高。在該實驗中，Shigeo同時發現重度UC患者的C反應蛋白不會較輕、中度UC患者的C反應蛋白顯著升高，Mayo評分為3分的UC患者的C反應蛋白也不會較2分患者的C反應蛋白明顯升高，說明PCT較C反應蛋白有更高的靈敏度。除此之外，國內袁柏思等[34～39]研究也發現重度UC患者血清PCT顯著高于中、輕度UC患者。同時，李楠等[35～39]通過分層研究發現重度UC患者的PCT水平高于中度UC患者，中度UC患者的PCT水平高于輕度UC患者。其中李楠等[35，37]還發現活動期UC患者的PCT水平高于緩解期UC患者的PCT水平。以上研究說明PCT水平與UC的嚴重程度呈正相關，隨病情活動度的變化而變化。

2.3 PCT與UC病程、療效觀察及預后的相關性

彭華軍[32]研究發現病程≥3年、病情嚴重的UC患者血清PCT水平顯著髙于病程<3年、病情輕的UC患者，但是UC患者血清PCT在性別、年齡和病變部位的差異無統計學意義。該研究表明PCT與UC的病程和病情嚴重程度呈正相關，病程越長、病情越嚴重的患者血清PCT越高。劉建輝等[30，33，38]研究發現給予氨基水楊酸類藥物或激素治療后，UC患者血清PCT水平較治療前的PCT水平顯著下降。另外，在袁柏思等[34]的研究中，PCT、血沉、C反應蛋白、白細胞、血小板預測重度UC的ROC曲線下面積(95%可信區間)分別為0.895(0.721～0.992)、0.727(0.548～0.906)、0.856(0.721～0.992)、0.665(0.463～0.867)、0.636(0.421～0.852)，PCT的面積高于C反應蛋白、血沉、白細胞和血小板等傳統的炎癥指標，說明PCT在判斷UC的嚴重程度方面優于上述傳統指標。根據袁柏思研究中PCT的分級檢驗效能和ROC曲線，PCT>0.1 μg/L作為閾值能夠預測大部分重度UC，這與Oussalah等[40]報道的將PCT≥0.14 μg/L作為預測重度UC閾值的觀點較接近。上述研究說明PCT可作為UC療效觀察的指標，對判斷病情的預后有著重要的臨床價值。

2.4 PCT與外周血炎癥相關指標的相關性分析 袁柏思等[34]研究發現PCT與C反應蛋白、IL-6、血沉呈明顯正相關，與白蛋白水平呈明顯負相關，與白細胞、血小板的相關性無統計學意義。王明濤[33]的研究也證明PCT與C反應蛋白呈正相關。周霞等[37]的研究證明PCT與TNF-α呈正相關。上述研究充分表明PCT能與評估UC活動度的傳統指標一樣用于監測UC的病情，為臨床評估UC提供了另一種高敏感性、高特異性的方法。

雖然目前已有部分研究驗證了PCT與UC的相關性，但尚無證據表明PCT在UC的發病機制中有直接作用。鑒于UC與炎癥的關系，以及PCT調控炎癥的事實，推測可能是炎癥導致UC的同時引起PCT升高，而不是PCT直接導致UC的發生[32]。另外，Oru?等[41]和Yasser等[42]研究提出PCT對判斷UC的活動度沒有臨床價值，這需要做更多的研究以證實PCT在UC患者中的實用性。

3 總結與展望

PCT作為感染性炎性標志物的作用已經被廣泛認可，通過本文里的各項研究，提示PCT還能用于評估UC的病情嚴重程度及活動度，能觀察療效及預測重度UC。但是本文提及的研究存在樣本量少、部分入選病例既往已給予藥物治療等不足，因此需要更多的大樣本及多中心前瞻性隊列研究，以進一步證實PCT用于監測UC的活動度、評估UC的療效與預后的價值。

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The clinical correlation between serum procalcitonin and ulcerative colitis

XU Li1，2，GAN Hua-tian3

R574.62

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1672-6170(2016)03-0156-04

2015-10-26；

2015-12-31)