時間治療學對腦梗死后非杓型高血壓患者血壓變化規律的影響

李 穎，熊聯強(重慶醫科大學附屬南川人民醫院神經內科，重慶 408400)

時間治療學對腦梗死后非杓型高血壓患者血壓變化規律的影響

李 穎，熊聯強
(重慶醫科大學附屬南川人民醫院神經內科，重慶 408400)

目的 觀察腦梗死后高血壓患者血壓晝夜變化節律，并按照時間治療學的原則探討不同給藥時間對非杓型中度高血壓患者血壓晝夜規律的影響。方法 選取2013年1月至2014年5月在我院門診及住院部治療的輕、非杓型高血壓患者46例，均有腦梗死病史。簡單隨機法分為晨服藥組和夜服藥組各23例。兩組均給予苯磺酸氨氯地平5 mg 1次/天，晨服藥組晨起(7:00～9:00)服藥，夜服藥組晚上(19:00～21:00)服藥，共治療8周。在治療前后進行24 h動態血壓監測并記錄分析結果。結果 ①兩組治療8周后24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均較治療明顯下降，差異有統計學意義(均P< 0.05)；治療后，夜服藥組比晨服藥組恢復杓型血壓例數明顯增多，差異有統計學意義(P< 0.05)。結論 腦梗死后非杓型高血壓患者應重視時間治療學對血壓的影響，非杓型高血壓者晚間給藥較晨起給藥更能有效控制患者的夜間血壓，恢復正常的杓型血壓節律。

腦梗死；苯磺酸氨氯地平；時間治療學；非杓型高血壓

人體生理狀態下24小時血壓改變應為杓型節律，經24 h動態血壓監測(ABPM)證實，約15%～20%原發性高血壓患者24小時血壓晝夜節律減弱或消失，稱為非杓型節律血壓。已有研究證實[1]，非杓型血壓的高血壓患者有更多腦卒中和左心室肥厚的發生，控制高血壓可顯著降低腦卒中的發病率。目前研究認為[2]非杓型高血壓患者比杓型高血壓患者更易發生嚴重的靶器官損害及心腦血管事件，對于腦卒中患者非杓型高血壓將會增加再次卒中的風險。“時間治療學”按照人體的時間生物學特點，選擇合適的藥物制劑及合理的給藥時間或通過特定的給藥技術，使藥物作用與疾病發生的節律相一致，從而達到優化治療效果，降低藥物不良反應的目的[3]。因此對腦梗死后的高血壓患者按照時間治療學使用降壓藥應該可以優化治療效果，達到平穩持久降壓，并恢復血壓的正常晝夜節律，從而達到更好地保護靶器官，降低再次卒中風險的目的。故本研究按照時間治療學的原則，根據腦梗死后高血壓患者血壓晝夜變化節律，探討苯磺酸氨氯地平片在不同給藥時間對此類高血壓患者血壓變化規律的影響，探討最優服藥時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2014年12月在我院神經內科門診及住院部治療的腦梗死后高血壓患者46例，均符合1999年WHO/ISH的血壓水平定義及分類標準及符合2005年《中國高血壓病防治指南》診斷標準[4]，其中男28例，女18例，年齡(63.4±7.5)歲。所有入選者均為腦梗死后初治病例或停用降壓藥>2周的2級及以上高血壓患者，且治療前均經動態血壓監測為非杓型高血壓患者。高血壓節律采用夜間下降率表示[2]。排除標準:繼發性高血壓；高血壓合并心、腦、腎并發癥者；其他內科嚴重疾患者及對降壓藥物過敏者。完全隨機將所有患者分為晨服藥組和夜服藥組各23例。其中晨服藥組中男15例，女8例，年齡(65.7±7.1)歲；夜服藥組中男13例，女10例，年齡(61.3±6.5)歲。兩組性別、年齡、病情、病程等比較，差異無統計學意義(P> 0.05%)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司，批號:N21876)、同一批號的藥品。5 mg，1次/天，晨服藥組晨起(7:00～9:00 am)服藥。夜服藥組晚上(7:00～9:00 pm)服藥。治療4周后，復診如診室血壓未達到正常血壓者，增加苯磺酸氨氯地平片劑量到7.5～10 mg，維持治療8周后，復查24 h動態血壓。采用24 h動態血壓監測分析系統(德國IEM MOBIL-O-GRAPH)，設白晝(6:00 am～10:00 pm)測量1次/30 min，夜間(10:00 pm～6:00 am)測量1次/h，分析記錄以下指標:收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)、白晝平均收縮壓(dSBP)、白晝平均舒張壓(dDBP)。根據測定值計算收縮壓夜間下降率(SBPF)[收縮壓夜間下降率= (dsBP-nsBP)/dsBP×100%]及舒張壓夜間下降率(DBPF)[舒張壓夜間下降率= (dDBP-nDBP)/dDBP×100%]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件包進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前與維持治療8周后動態血壓比較 治療8周后，兩組24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后動態血壓比較 (mmHg)

*與治療前比較，P< 0.05

2.2 兩組治療前后SBPF、DBPF比較 根據夜間血壓下降率，SBPF或DBPF≥10%且<20%為杓型血壓節律；即夜間血壓下降率≥0且<10%為非杓型血壓節律。治療后8周后，以SBPF或DBPF為標準，夜服藥組恢復杓型血壓例數均明顯多于晨服藥組，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后SBPF、DBPF比較 (n)

*與治療前比較，P< 0.05；△與晨服藥組比較，P< 0.05

3 討論

時間治療學是在對人的生命活動與外界環境周期具有節律變化的認識基礎上，進而對疾病采取擇時治療的一種方法，基本原則是根據疾病發生或發作的晝夜節律特征，通過調整投藥時間及(或)劑量、或應用特殊制劑、調整相應時段內血液或組織中的藥物濃度，從而增加療效并減少或避免不良反應的發生。高血壓的時間治療學目前備受國內外學者的重視，其核心內容是根據血壓變化的形態采取合理的時間進行藥物治療，使降壓藥物作用效應與高血壓發生的節律相一致，從而能24 h穩定的控制血壓，恢復正常杓型血壓節律，減輕靶器官損害，避免冠心病、急性心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件的發生[5]。

高血壓是腦卒中發生最重要的危險因素，多項大型臨床研究(HOPE、LIFE、SCOPE、ANBP2)提示平穩的達標血壓可使腦卒中發生率明顯下降[6]。而SDPF和DPBF與夜間血壓是否下降是判斷高血壓病情嚴重程度的敏感指標[7]。本研究監測24 h動態血壓，發現夜服藥組治療后，按照SBPF計算增加15例患者恢復杓型血壓，按照DBPF計算恢復杓型血壓的患者共增加17例，明顯優于晨服藥組。說明對于非杓型高血壓患者，在強調長效制劑平穩降壓的同時，應考慮非杓型高血壓患者夜間血壓升高的特點，調整給藥時間，有效的控制夜間的血壓水平。而晨間給藥易導致夜間血藥濃度降低，降壓作用逐漸減弱.不利于控制非杓型高血壓的夜間血壓。與清晨服藥相比，晚間給予緩慢釋放的長效制劑，除了維持24 h的降壓效果，使血壓水平控制達標外，可能更有助于改善患者血壓的晝夜節律特征。從而減少心腦血管事件的發生[8]。所以高血壓的時間治療學是根據血壓晝夜改變規律和服藥時間對降壓藥物藥動學和藥效學的影響，使人體血壓異常晝夜模式轉變為正常血壓的杓型模式。

越來越多的證據顯示非杓型血壓與靶器官損害的危險增高相關，老年性高血壓、嚴重高血壓及有明顯靶器官損害患者易出現血壓晝夜調節機制發生紊亂[9]。亞洲人群的非杓型血壓比例高于歐洲人群，提示在較高的腦梗死死亡率中非杓型血壓可能起到一定的作用[9]。對非杓型高血壓治療中應注意降低晝夜整體血壓水平、有效抑制清晨時段血壓的快速上升、維持夜間血壓的適度下降(即維持杓型血壓狀態)。根據時間治療學的原理，應用個體化服藥時間，使24 h降壓藥物濃度對應于每個患者晝夜血壓模式特征，在理想控制血壓的同時恢復正常的杓型節律血壓。

本研究顯示，腦梗死后非杓型高血壓患者應重視時間治療學對血壓的影響，非杓型高血壓者晚間給藥較晨起給藥更能有效控制患者的夜間血壓，恢復正常的杓型血壓節律。

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Effect of time therapeutics on varying patterns of blood pressure in patients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction

LIYing，XIONGLian-qiang
(DepartmentofNeurology，AffiliatedNanchuanDistrictPeople’sHospital，ChongqingUniversityofMedicalSciences，Chongqing408400，China)

XIONGLian-qiang

Objective To observe the blood pressure circadian rhythm in hypertension patients after cerebral infarction and to investigate the effect of different dosing time according the principle of time therapeutics on blood pressure circadian rhythm in non-dipper type hypertension patients.Methods We selected 46 in-patients and outpatients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction from January 2013 to May 2014 in our hospital.These patients were randomly divided into morning medication group or night medication group，23 in each group.The both groups were given amlodipine besylate tablet 5 mg/ time/day.The morning medication group

the drug at 7:00-9:00 while the night group at 19:00-21:00.The treatment course was 8 weeks.The 24 h ambulatory blood pressure was examined and analyzed before and after the treatment.Results ① The 24 hSBP，24 hDBP，dSBP，dDBP，nSBP and nDBP were decreased significantly after treatment 8 weeks in the both groups when compared to before treatment (all P < 0.05).②The improved incidence in the night medication group was more than that in the morning medication group (P< 0.05).Conclusion We should pay attention to the effect of time therapeutics on blood pressure in patients with non-dipper type hypertension after cerebral infarction.Non-dipper hypertensive persons evening dosing can more effectively control nocturnal blood pressure，and more effectively restore normal non-dipper circadian rhythm of blood pressure.

Cerebral infarction； Time therapeutics； Non-dipper type hypertension

熊聯強

R452

A

1672-6170(2016)05-0070-03

2016-02-10；

2016-06-16)