奧澤沙星合成關(guān)鍵步驟（Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)）的研究進展

◎李志輝　郝峰　唐曉民　李瑛

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奧澤沙星合成關(guān)鍵步驟（Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)）的研究進展

◎李志輝1郝峰2唐曉民3李瑛4

奧澤沙星，英文名為Zenoxacin （T-3912，CA：245765-41-7） ，是一種具有優(yōu)良抗菌活性的喹諾酮類新型廣譜抗菌醫(yī)藥化合物，臨床上能夠有效克服抗病菌耐藥性的而創(chuàng)制的新型具有拓?fù)洚悩?gòu)特征的生物酶抑制劑，具有可靠、高效、廣譜以及低毒性等特點，主要用于治療由細(xì)菌感染引起的泌尿道、消化道以及呼吸道等系統(tǒng)性疾病。在新型藥物奧澤沙星的合成過程中，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是合成奧澤沙星的關(guān)鍵反應(yīng)步驟，研究這個過程的機理、工藝條件、催化劑的效率和選擇性，對提高奧澤沙星的產(chǎn)率和質(zhì)量具有重要的意義。參考Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的相關(guān)研究進展，對推動奧澤沙星的研究，具有重要的指導(dǎo)作用。

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的最早發(fā)現(xiàn)者是日本化學(xué)家Akira Suzuki，因此也被人們稱之為鈴木反應(yīng)或鈴木－宮浦反應(yīng)，其最典型的特征就是對水反應(yīng)不敏感，允許多種官能團存在，無機副產(chǎn)物無毒且容易除云，但是由于氯代物及部分雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進行。其方程式如圖1所示。

圖1.　Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)方程式

從目前來看，人們對Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的研究主要集中在三個方面，一是高效、溫和催化的鹵代芳烴配體的合成、研究以及篩選，二是以多相催化體系為基礎(chǔ)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)為對象的研究，三是產(chǎn)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的新途徑和新方法的研究。

與催化溴代芳烴和碘代芳烴相比較，以氯代芳烴作為催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)成本更低，更容易在大規(guī)模生產(chǎn)當(dāng)中推廣應(yīng)用。但是，氯代芳烴活性低，活化難度大，尋找更高效能的配體自然就成為了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的重要研究方向之一。

Liu等人研究發(fā)現(xiàn)，如果用二茂鐵衍生物膦作為Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的配體，并在配體底部增加5個甲基加以改造，則該配體的空間位阻得到了提高，催化活性明顯提高，發(fā)生Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率會高達(dá)達(dá)到82-95%。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在室溫下，大分子的二茂鐵膦配體也對帶有吸電子基的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)具有較好的催化作用。

Urgaonkar等人對于有明顯空間位阻效應(yīng)的雙環(huán)籠狀配體的合成做了系統(tǒng)的研究，并從中優(yōu)選出了催化作用和活性都較高的配體，收率可達(dá)76-90%。Adjabeng等人合成了類金剛烷式配體，均表現(xiàn)出了非常好的催化活性，產(chǎn)率為70-96% 。

多相催化體系的 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)

在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)當(dāng)中，催化劑是金屬鈀的配合物。該物質(zhì)回收困難，且難以重復(fù)利用，特別是可溶的金屬配合物容易生成較為穩(wěn)定的金屬粒子而失去活性。比較而言，多相催化體系則可以避免上述問題的出現(xiàn)。

Buchecher等人對用H2O/EtOH當(dāng)溶劑、利用Pd/C作催化劑的氯代芳烴的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)進行了研究，但其總收率只有6%。Le Blond等人通過合理選擇溶劑以及溶劑的比例，使Pd/C催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)獲得了高達(dá)95%的收率。Shimizu等人利用離子交換法在未經(jīng)處理的海泡石上附著了金屬鈀，而后再用于開展Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，所獲得的實驗效果也非常理想。Kabaika等人將甲醇作為溶劑，利用金屬鈀粉催化碘代芳烴與芳基硼酸以發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，實驗效果也不錯。與別的反應(yīng)相比，Kabaika等人的研究所用的催化劑只需要簡單的處理就可以回收，循環(huán)使用多達(dá)8次而活性沒有明顯的降低。

Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法

Mc Nulty等人對芳基硼酸和鹵代芳烴在離子液體中進行的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)做了大量的研究。他們發(fā)現(xiàn)，如果把碘代芳烴或溴代芳烴作為底物，則交叉偶聯(lián)產(chǎn)物可以獲得高達(dá)92以上的收率；而呈電負(fù)性的氯代烴的產(chǎn)率僅為17%。Villemin［14］和Kabalka［15］等人也嘗試了用微波加熱的合成方法，通過Pd摻雜的 KF/Al2O3 催化，大大加快了反應(yīng)速率。Zhang 等開發(fā)了一種復(fù)合球形的負(fù)載鈀催化劑為膠體結(jié)構(gòu)，該膠體同時含有親水基單體甲基丙烯酸和憎水基單體苯乙烯作為核層，能夠像多相催化劑一樣通過簡單的過濾即可實現(xiàn)重復(fù)使用。2008 年，該研究組又合成了一種新的核-殼結(jié)構(gòu)的膠體微球負(fù)載鈀催化劑，催化劑循環(huán)使用四次活性沒有降低。

從近五年來看，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的研究發(fā)展迅速，突破較大，特別是對活性較差的氯代芳烴和空間位阻較大的鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)的研究成果豐富。在研究奧澤沙星合成的過程中，應(yīng)充分吸收目前已有的研究成果，通過合理選擇反應(yīng)中間體反應(yīng)過程中的催化劑、官能結(jié)構(gòu)、配體結(jié)構(gòu)、反應(yīng)溶劑以及反應(yīng)體系的選擇，提高奧澤沙星的反應(yīng)效率、選擇性以及收率，以達(dá)到優(yōu)化奧澤沙星的工藝，降低成本的目的。

（作者單位：1，2.赤峰工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院；3，4 .陜西能源職業(yè)技術(shù)學(xué)院）